Präklinische Daten

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Reproduktionstoxizität, Genotoxizität, zum kanzerogenen Potential sowie zur männlichen und weiblichen Fertilität lassen die nicht-klinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
Mutagenese und Kanzerogenität
Vericiguat war in vitro im mikrobiellen Mutagenitätstest (Ames-Test) und im Maus-Lymphom-Test sowie in vivo im Ratten- und Maus-Mikronukleustest nicht genotoxisch.
Die Beurteilung der Kanzerogenität erfolgte in 2-jährigen Studien an CD1-Mäusen und Wistar-Ratten. Bei den Mäusen zeigte Vericiguat bei Dosierungen im Futter bis zu 150 mg/kg/Tag (männliche Tiere) bzw. bis zu 250 mg/kg/Tag (weibliche Tiere) keine kanzerogene Wirkung. Diese Dosierungen führten zu Expositionen, welche dem 149-Fachen (männliche Tiere) resp. 286-Fachen (weibliche Tiere) der menschlichen Exposition (AUC des ungebundenen Wirkstoffs) bei der maximalen empfohlenen humantherapeutischen Dosis (maximum recommended human dose, MRHD) von 10 mg/Tag entsprach.
In der Kanzerogenität-Studie bei Ratten wurden bei Expositionen, welche dem 12-Fachen der menschlichen Exposition bei der MRHD entsprachen, keine mit Vericiguat in Zusammenhang gebrachten Tumore oder Hyperplasien beobachtet. Ein statistisch nicht signifikanter zahlenmässiger Anstieg gutartiger Phäochromozytome und Leydig-Zell-Tumoren sowie entsprechender Hyperplasien wurde bei männlichen Tieren nach oraler Verabreichung der hohen Dosis von 20 mg/kg/Tag beobachtet, welche zu einer Exposition führte, die dem 41-Fachen der menschlichen Exposition bei der MRHD entsprach. Dies wird als Folge einer kompensatorischen und wiederholten Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems und des adrenergen Systems durch eine ausgeprägte tägliche Abnahme des Blutdrucks über 2 Jahre eingestuft. Basierend auf der im Gegensatz zum Menschen bekannten Empfindlichkeit von Ratten gegenüber der Entwicklung dieser beiden Tumorarten und basierend auf einem (auch von anderen blutdrucksenkenden Wirkstoffen her bekannten) dokumentierten pharmakologisch bedingten Mechanismus bei supratherapeutischen Dosierungen sowie angesichts ausreichender Sicherheitsmargen werden diese Befunde für Patienten als nicht relevant eingestuft.
Nicht-klinische Daten liessen bei klinischen Dosen von Vericiguat kein kanzerogenes Risiko für den Menschen erkennen.
Reproduktionstoxizität
Eine Studie zur Entwicklungstoxizität bei Ratten, denen Vericiguat während der Organogenese oral verabreicht wurde, zeigte bis zu einer Dosierung von 50 mg/kg/Tag (dem 75-Fachen der AUC des ungebundenen Wirkstoffs beim Menschen bei der MRHD von 10 mg) keine Entwicklungstoxizität. Eine überschiessende pharmakodynamisch vermittelte maternale Toxizität wurde [beim] ≥21-Fachen der AUC des ungebundenen Wirkstoffs beim Menschen bei der MRHD beobachtet; beim 9-Fachen der menschlichen Exposition bei der MRHD fand sich keine maternale Toxizität.
Bei Kaninchen wurde die überschiessende pharmakodynamisch vermittelte maternale Toxizität bei 2.5 mg/kg/Tag und darüber (dem ≥6-Fachen der AUC des ungebundenen Wirkstoffs beim Menschen bei der MRHD) beobachtet, was zu sekundären spontanen Spätaborten und Resorptionen führte. Ausserdem fand sich bei dieser Dosierung eine geringe Inzidenz von Fehlbildungen des Herzens und grosser Gefässe. Während dies nicht eindeutig der Behandlung mit Vericiguat zugeschrieben werden konnte, wurden Anomalien des Herzens und grosser Gefässe auch bei Ratten nach Exposition der Muttertiere gegenüber einer strukturell verwandten Substanz (Riociguat) beobachtet. Nach Verabreichung oraler Dosen von 0.75 mg/kg/Tag (entspricht in etwa der menschlichen Exposition bei der MRHD, basierend auf der AUC des ungebundenen Wirkstoffs) an die Muttertiere fanden sich bei Kaninchen keine maternal-, embryofetal- oder entwicklungstoxischen Wirkungen.
In einer Studie zur prä-/postnatalen Toxizität zeigte Vericiguat bei oraler Verabreichung an Ratten während der Gestation bis zum Ende der Laktationsperiode beim etwa ≥9-Fachen der menschlichen Exposition bei der MRHD eine überschiessende pharmakodynamisch vermittelte maternale Toxizität, welche in der Periode vor dem Absetzen zu einer verminderten Gewichtszunahme der Jungtiere (beim ≥21-Fachen der MRHD) sowie zu Jungtiersterblichkeit (beim 49-Fachen der MRHD) führte.
Sonstige präklinische Befunde
Bei rasch wachsenden adoleszenten Ratten wurden bei Expositionen, die etwa dem ≥20-Fachen der menschlichen Exposition bei der MRHD (AUC des ungebundenen Wirkstoffs) entsprachen
reversible Wirkungen auf die Knochenbildung (Hypertrophie der Wachstumsplatte sowie Hyperostose und metaphysäre und diaphysäre Remodellierung) verzeichnet, die durch einen mit dem Wirkmechanismus zusammenhängenden Anstieg des intrazellulären cGMP-Spiegels vermittelt wurden. Diese Wirkungen wurden nicht nach Langzeitverabreichung von Vericiguat bei erwachsenen Ratten bis zu Expositionen beobachtet, die etwa dem 50-Fachen der humantherapeutischen Exposition unter der MRHD (AUC des ungebundenen Wirkstoffs) entsprachen. Darüber hinaus wurden bei Hunden, die zu Behandlungsbeginn fast ausgewachsen waren, bei Expositionen bis zum 15-Fachen der humantherapeutischen Exposition unter der MRHD keine vergleichbaren Ergebnisse festgestellt (AUC des ungebundenen Wirkstoffs).