Pharmakokinetik

Absorption
Die Pharmakokinetik von Natalizumab nach subkutaner Gabe wurde in 2 Studien (DELIVER, REFINE) bewertet. Die Studie DELIVER (101MS102) war eine randomisierte, offene Dosisbereichsstudie zur Bewertung der Pharmakokinetik von subkutanem und intramuskulärem Natalizumab bei Patienten mit multipler Sklerose (n= 76) (siehe "klinische Wirksamkeit" für eine Beschreibung der Studie REFINE (101MS206)). Nach subkutaner Gabe von 300 mg Natalizumab wurde eine Verzögerung der maximalen Natalizumabkonzentration (Cmax) im Plasma von 5,8 Tagen (Bereich: 2 bis 7,9 Tage) festgestellt, danach korrelierte die Disposition von Natalizumab mit der bei intravenöser Gabe. Die mittlere Cmax für Teilnehmer mit RRMS betrug 35,44 μg/ml (Bereich 22,0 bis 47,8 μg/ml) und betrug 33% der nach intravenöser Gabe erreichten Spitzenwerte.
Die wiederholte Gabe subkutaner Dosen von 300 mg alle 4 Wochen ergab einen ähnlichen CTal-Wert wie nach intravenöser Gabe von 300 mg alle 4 Wochen. Sowohl bei intravenöser als auch bei subkutaner Gabe von Natalizumab alle 4 Wochen führten die CTal-Werte zu einer vergleichbaren α4β1-Integrin-Bindung.
Wie die aktualisierte Analyse der Populationspharmakokinetik ergab, betrug die Bioverfügbarkeit von Natalizumab nach subkutaner Gabe schätzungsweise 84 %. Die Absorption aus der Injektionsstelle in den systemischen Kreislauf fand als Absorption erster Ordnung mit einer modellgeschätzten Verzögerung von 3 Stunden statt. Für die Absorption wurden keine Kovariaten festgestellt. Bei der intravenösen und bei der subkutanen Art der Anwendung ergaben sich dieselben pharmakokinetischen Dispositionsparameter (CL, Vss und t½) und dieselben Gruppen von Kovariaten, wie sie in der aktualisierten Analyse der Populationspharmakokinetik beschrieben sind.
Distribution
Der Median des Steady State Verteilungsvolumens betrug 5,96 L (5,59-6,38 L, 95 % Konfidenzintervall).
Metabolismus
Siehe "Absorption" .
Elimination
Eine Analyse (intravenöse Gabe) zur Populations-Pharmakokinetik umfasst 12 Studien mit 1781 Individuen, welche Dosen von 1 bis 6 mg/kg Natalizumab oder fixe Dosen von 150/300 mg als Monotherapie erhielten. Der für die lineare Clearance geschätzte Populationsmedian betrug 6,08 ml/h (5,75-6,33 ml/h, 95 % Konfidenzintervall). Der geschätzte Median der Halbwertszeit betrug 28,2 Tage. Die Populations-Analyse mit 1781 Patienten untersuchte die Wirkungen ausgewählter Kovariaten wie Körpergewicht, Alter, Geschlecht, das Vorliegen von anti-Natalizumab-Antikörpern und die Formulierung auf die pharmakokinetischen Eigenschaften. Es wurde festgestellt, dass nur das Körpergewicht, das Vorliegen von anti-Natalizumab-Antikörpern und die in Phase 2 Studien verwendete Formulierung die Disposition von Natalizumab beeinflussen. Es wurde festgestellt, dass das Körpergewicht die Clearance unterproportional beeinflusst, so dass eine ±43 %ige Veränderung des Körpergewichts nur zu einer -33 %igen bis 30 %igen Veränderung der Clearance führte. Das Vorliegen von persistierenden anti-Natalizumab-Antikörpern erhöhte die Natalizumab-Clearance um das circa 2,45fache, was mit den reduzierten Natalizumabkonzentrationen im Serum übereinstimmt, die bei persistierend Antikörper-positiven Patienten beobachtet werden (siehe unter "Unerwünschte Wirkungen" ).
Die Auswirkungen eines Plasmaaustauschs auf die Clearance und die Pharmakodynamik von Natalizumab wurden in einer Studie mit 12 MS-Patienten untersucht. Die geschätzte Wirkstoffentfernung nach 3 Behandlungen mit Plasmaaustausch (über einen Zeitraum von 5-8 Tagen) lag bei etwa 70-80 %. In früheren Studien, in denen die Messung nach Absetzen des Wirkstoffes ohne Plasmaaustausch über einen ähnlichen Beobachtungszeitraum hinweg erfolgte, ergab sich dagegen ein Wert von etwa 40 %. Die Bedeutung eines Plasmaaustauschs für die Wiederherstellung der Lymphozytenmigration und letztendlich sein klinischer Nutzen sind nicht bekannt. Eine retrospektive Analyse von Natalizumab nach der Zulassung konnte keinen Unterschied innert 2 Jahren hinsichtlich der Überlebensrate nach PML Diagnose zwischen Patienten mit oder ohne PLEX Behandlung feststellen (siehe auch "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" , PML und IRIS (Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome)).
Kinetik spezieller Patientengruppen
Die Pharmakokinetik von subkutan verabreichtem Natalizumab bei pädiatrischen MS-Patienten wurde nicht untersucht.
Die Pharmakokinetik von Natalizumab bei Patienten mit Nieren- oder Leberinsuffizienz wurde nicht untersucht.