Unerwünschte Wirkungen

Das Sicherheitsprofil von subkutan gegebenem Natalizumab entsprach weitestgehend dem bekannten Sicherheitsprofil von intravenös gegebenem Natalizumab, mit Ausnahme der unerwünschten Wirkung «Schmerz an der Injektionsstelle». «Schmerz an der Injektionsstelle» trat bei Studienteilnehmern, die alle 4 Wochen 300 mg Natalizumab subkutan erhielten, mit einer Gesamthäufigkeit von 4 % (3/71) auf (siehe unter «Eigenschaften/Wirkungen», klinische Wirksamkeit und «Pharmakokinetik»).
In Placebo-kontrollierten Studien mit 1'617 MS-Patienten, die bis zu 2 Jahre mit Natalizumab (intravenöse Infusion) behandelt wurden (Placebo: 1'135), traten zu einem Abbruch der Therapie führende unerwünschte Ereignisse bei 5,8 % der mit Natalizumab behandelten Patienten auf (Placebo: 4,8 %). Im Verlauf des 2-jährigen Studienzeitraums berichteten 43,5 % der mit Natalizumab behandelten Patienten über unerwünschte Wirkungen (Placebo: 39,6 %).
Die höchste Inzidenz von unerwünschten Wirkungen, die in Placebo-kontrollierten klinischen Prüfungen bei MS-Patienten unter der intravenösen Anwendung von Natalizumab in der empfohlenen Dosierung beobachtet wurden, wird angegeben für Schwindel, Übelkeit, Urtikaria und Rigor im Zusammenhang mit den Infusionen.
Unerwünschte Wirkungen, die unter der Behandlung mit intravenös verabreichtem Natalizumab mit einer gegenüber der Placebo-Gruppe um 0,5 % höheren Inzidenz berichtet wurden, sind im Folgenden aufgeführt.
Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis < 1/100), selten (≥1/10'000 bis < 1/1'000).
Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr häufig: Harnwegsinfektionen, Nasopharyngitis.
Gelegentlich: Opportunistische Infektionen, PML, Herpes (Varicella-Zoster-, Herpes-simplex-Encephalitis/-Meningitis).
Erkrankungen des Immunsystems
Häufig: Urtikaria.
Gelegentlich: Anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktionen während der Infusion oder innerhalb der ersten Stunde nach Infusionsende.
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Kopfschmerzen, Schwindel.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Übelkeit.
Häufig: Erbrechen.
Affektionen der Leber und Gallenblase
Vereinzelt: Hyperbilirubinämie, Transaminasenerhöhung.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr häufig: Gelenkschmerzen.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Abgeschlagenheit.
Häufig: Rigor, Fieber.
Infusionsbedingte Reaktionen
Sehr häufig: Infusionsreaktionen (23,1 %; Placebo: 18,7 %) wie Schwindel, Übelkeit, Erbrechen, Urtikaria, Schüttelfrost, Flushing und Rigor.
Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
Überempfindlichkeitsreaktionen
Überempfindlichkeitsreaktionen traten üblicherweise innerhalb von 1 Stunde nach Abschluss der subkutanen Injektionen auf.
Bei subkutaner Anwendung von Natalizumab wurden keine schwerwiegenden Überempfindlichkeitsreaktionen festgestellt, wobei die Datenlage limitiert ist (siehe unter «Eigenschaften/Wirkungen», Klinische Wirksamkeit und «Pharmakokinetik»).
Immunogenität
Häufig: Antikörper gegen Natalizumab bei 10 %, davon persistierende anti-Natalizumab-Antikörper (ein positives Testergebnis, das mindestens 6 Wochen später in einem erneuten Test reproduzierbar sein muss) bei circa 6 % der Patienten, die Natalizumab intravenös erhielten. Persistierende Antikörper sind mit einem erheblichen Rückgang der Wirksamkeit von Tysabri und einer erhöhten Inzidenz für Überempfindlichkeitsreaktionen assoziiert. Weitere infusionsbedingte Reaktionen im Zusammenhang mit persistierenden Antikörpern können Rigor, Übelkeit, Erbrechen und Flushing sein.
In der 32wöchigen DELIVER-Studie, die an MS-Patienten ohne vorherige Exposition gegenüber Natalizumab durchgeführt wurde, traten persistierende Antikörper gegen Natalizumab bei 1 Patienten (4 %) von 26 Patienten, die Natalizumab subkutan erhielten, auf. Antikörper wurden nur bei einer Gelegenheit bei weiteren 5 Patienten gefunden (19 %). In der 60wöchigen REFINE-Studie, die an MS-Patienten durchgeführt wurde, wurden bei keinem Patienten (136 Patienten), die von der intravenösen Natalizumab-Gabe zu einer subkutanen Gabe wechselten, nachweisbare Antikörper gegen den Wirkstoff während der Studie gefunden (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»).
Wenn nach ungefähr 6monatiger Therapie persistierende Antikörper vermutet werden (z.B. aufgrund verminderter Wirksamkeit oder Hypersensitivität), können diese mit einem 6 Wochen nach dem ersten positiven Test durchgeführten Anschlusstest nachgewiesen und bestätigt werden. Die Behandlung sollte bei Patienten, die persistierende Antikörper entwickeln, beendet werden.
Infektionen
In klinischen Studien sind bei MS-Patienten unter Behandlung mit Tysabri Fälle von PML beschrieben worden. PML ist mit Behinderung oder Tod in Zusammenhang gebracht worden (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
In klinischen Studien bei Patienten mit Multipler Sklerose betrug die Infektionsrate sowohl bei Patienten unter Behandlung mit Tysabri als auch bei den Patienten in den Placebogruppen ungefähr 1,5 je Patientenjahr. Es wurde sowohl über einen Fall einer durch Cryptosporidium ausgelösten Durchfallerkrankung als auch über Fälle weiterer opportunistischer Infektionen berichtet, von denen einige tödlich verliefen. Die Art der Infektionen war in Tysabri und Placebo behandelten Patienten ähnlich. Die meisten Patienten unterbrachen ihre Behandlung mit Tysabri während der Infektionen nicht, und die Infektionen konnten mit angemessener Behandlung zum Abklingen gebracht werden.
Wirkungen auf Labortests
In 2-jährigen kontrollierten klinischen Studien mit MS-Patienten war die Behandlung mit Natalizumab mit einer Erhöhung der Anzahl zirkulierender Lymphozyten, Monozyten, Eosinophilen, Basophilen und kernhaltigen roten Blutzellen assoziiert.
Eine Erhöhung der Neutrophilenzahl wurde nicht beobachtet. Während der Behandlung mit Natalizumab wurde ein geringer Abfall der Werte für Hämoglobin (mittlerer Rückgang 0,6 g/dl), Hämatokrit (mittlerer Rückgang 2 %) und rote Blutzellen (mittlerer Rückgang der Zellzahl 0,1×106/l) beobachtet, was zumeist vorübergehend war. Sämtliche Veränderungen bei den Blutwerten erreichten gewöhnlich innerhalb von 16 Wochen nach der letztmaligen Gabe von Natalizumab wieder das Ausgangsniveau der Werte vor Behandlungsbeginn und die Veränderungen waren nicht mit klinischen Symptomen assoziiert.
Unerwünschte Wirkungen aus der Postmarketingphase
Nach der Markteinführung wurde über Eosinophilie (Eosinophilenzahl > 1500/mm3) ohne klinische Symptome berichtet. Wenn in solchen Fällen die Behandlung mit Tysabri abgebrochen wurde, normalisierten sich die erhöhten Eosinophilenzahlen. Es gab nach Markteinführung Berichte über Thrombozytopenien und Immunthrombozytopenien (ITP). Diese waren zum Teil unter Steroidgabe reversibel.
In Anwendungsbeobachtungen nach Markteinführung wurden seltene Fälle von schwerer Anämie und hämolytischer Anämie bei Patienten unter der Behandlung mit Tysabri berichtet.
Infektionen
Nach der Markteinführung gab es Meldungen über PML bei Patienten unter Monotherapie mit Tysabri, einschliesslich Fälle mit PML ohne klinische Symptome bei Krankheitsbeginn. Einige Fälle wurden in einem Zeitraum von bis zu 6 Monaten nach Absetzen der Monotherapie mit Tysabri berichtet (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Untersuchung auf anti-JCV Antikörper im Serum liefert unterstützende Informationen für die Stratifizierung des Risikos der Tysabri-Behandlung (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei Patienten, die anti-JCV Antikörper–negativ sind, kann dennoch ein PML Risiko vorliegen, beispielsweise infolge einer neuen JCV-Infektion, wegen eines fluktuierenden Antikörperstatus oder eines falsch-negativen Testergebnisses. In einer Phase IV Studie mit Untersuchung des langfristigen Antikörperstatus über 18 Monate gab es eine jährliche Veränderung des anti-JCV Antikörper-Status von negativ zu positiv von ungefähr 11 %. Untersuchungen sollten nur mit dem STRATIFY JCV-Assay durchgeführt werden, einem zweistufigen anti-JCV Antikörper-Assay (ELISA) mit einer Testspezifität von 97 %, der für die Anwendung bei MS-Patienten validiert worden ist. Fälle einer JCV-bedingten GCN wurden auch nach der Markteinführung von Tysabri berichtet. Die Symptome einer JCV-bedingten GCN können denen einer PML ähnlich sein (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Bei Patienten mit Multipler Sklerose unter Behandlung mit Natalizumab sind nach der Markteinführung schwerwiegende, lebensbedrohliche und mitunter tödlich verlaufene Fälle von Enzephalitis und Meningitis infolge einer Infektion mit Herpes simplex oder Varicella zoster berichtet worden (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Nach der Markteinführung trat bei Patienten unter Behandlung mit Natalizumab mit grösserer Häufigkeit eine akute Retinanekrose (ARN) auf. In einigen Fällen handelte es sich dabei um Patienten mit Herpesinfektionen des Zentralnervensystems (ZNS) (z.B. Herpes-Meningitis und -Enzephalitis). In gravierenden Fällen führte die ARN, in einem oder in beiden Augen vorliegend, bei einigen Patienten zur Erblindung. Diese Fälle wurden zum Beispiel mit einer antiviralen Therapie und mitunter operativ behandelt (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Pädiatrische Population
Es wurde eine Beurteilung schwerwiegender unerwünschter Ereignisse bei 621 pädiatrischen MS-Patienten aus einer Metaanalyse-Studie durchgeführt (siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit»). Innerhalb der Beschränkungen dieser Daten wurden in diesem Patientenkollektiv keine Sicherheitsrisiken und keine neuen Sicherheitssignale identifiziert. Im Rahmen dieser Meta-Analyse wurde ein Fall von Herpes-Meningitis dokumentiert, es wurden keine PML-Fälle festgestellt. Jedoch wurden nach Markteinführung von Tysabri Fälle von PML-Erkrankungen auch bei mit Natalizumab behandelten pädiatrischen Patienten gemeldet.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.