Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
D03BA03
Pharmakotherapeutische Gruppe: Präparate zur Behandlung von Wunden und Geschwüren, proteolytische Enzyme.
Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
Das Konzentrat proteolytischer Enzyme angereichert aus Bromelain ist ein Präparat für das Wund-Debridement und wird topisch aufgetragen, um bei tiefen Verbrennungen (Grad IIb – III) den Verbrennungsschorf (Eschar) zu entfernen.
Die Enzym-Mischung in NexoBrid löst den Verbrennungsschorf auf Brandwunden auf. Die für diese Wirkung verantwortlichen Bestandteile wurden noch nicht identifiziert. Hauptbestandteil ist Stamm-Bromelain.
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit und Sicherheit von NexoBrid zur Eschar-Entfernung bei thermischen tiefen Verbrennungen (DPT und/oder FT) wurden in zwei multizentrische, randomisierte, kontrollierte Phase-3-Studien beurteilt (MW2010-03-02 and MW2004-11-02).
DETECT-Studie (MW2010-03-02) - Phase 3
Bei dieser Studie handelt es sich um eine multizentrische, multinationale, Prüfarzt-verblindete, randomisierte, kontrollierte, dreiarmige Studie mit dem Ziel, die Überlegenheit der NexoBrid-Behandlung gegenüber der Gelvehikel-Kontrolle (Placebo) und der Standardbehandlung bei hospitalisierten erwachsenen Patienten mit thermischen Verbrennungen (DPT und/oder FT) von 3 bis 30 % der TBSA und einer Gesamtfläche an Brandwunden von nicht mehr als 30 % der TBSA nachzuweisen.
Die Analysen erfolgten in folgenden Abschnitten: Die erste Analyse wurde am Ende der Akutphase durchgeführt (ab Baseline bis 3 Monate, nachdem der letzte Patient vollständigen Wundverschluss hatte) und die zweite Analyse wurde durchgeführt, nachdem der letzte Patient die Nachuntersuchung nach 12 Monaten erreicht hatte (12 Monate Laufzeit).
Insgesamt wurden 175 Probanden randomisiert (Intend-to-Treat-Kohorte) in einem Verhältnis von 3:3:1 (NexoBrid:Standardtherapie:Gelvehikel), und 169 Probanden wurden behandelt. Die Patienten im Behandlungsarm der Standardtherapie erhielten je nach Ermessen der Prüfärzte eine chirurgische und/oder nicht chirurgische Standardtherapie.
Insgesamt waren die demografischen Daten der Probanden und die Ausgangsmerkmale der Wunde in den Studienarmen vergleichbar. Die Altersspanne lag in der mit NexoBrid behandelten Gruppe bei 18 bis 75 Jahren, in der Standardtherapiegruppe bei 18 bis 72 Jahren und in der Gelvehikel-Gruppe bei 18 bis 70 Jahren. Das Durchschnittsalter in allen 3 Gruppen betrug 41 Jahre, und 65 %, 79 % bzw. 60 % der Probanden in den Gruppen NexoBrid, Standardtherapie bzw. Gelvehikel (Placebo) waren männlich. Die Zielwunde (TW) war der Verbrennungsbereich, der mit NexoBrid, Standardtherapie oder Gel Vehikel behandelt werden sollte (Eschar-Entfernung). Auf den Patienten bezogen war die mittlere Größe der TW-Fläche in der NexoBrid-Behandlungsgruppe 6,28 % TBSA, in der Standardtherapiegruppe 5,91 % TBSA und in der Gelvehikel-Gruppe 6,53 % TBSA (durchschnittlich 1,7 Zielwunden pro Patient).
Primärer Endpunkt war die Inzidenz der vollständigen (> 95 %) Eschar-Entfernung im Vergleich zum Gelvehikel. Zu den sekundären Endpunkten gehörten die Zeit bis zur vollständigen Eschar-Entfernung, die Verringerung der chirurgischen Belastung und der mit dem Debridement verbundene Blutverlust im Vergleich zur Standardtherapie. Als Sicherheitsendpunkte wurden die Zeit bis zum vollständigen Wundverschluss, die Langzeit-Kosmetik und die Funktion (gemessen mit dem Modified Vancouver Scar Scale (MVSS)) nach dem 12-monatigen Nachbeobachtungszeitraum analysiert.
Die Studienergebnisse zeigten, dass die Inzidenz der vollständigen Eschar-Entfernung in der NexoBrid-Gruppe signifikant höher als in der Gelvehikel-Kontrolle war.
Inzidenz der vollständigen Eschar-Entfernung in der DETECT-Studie

Im Vergleich zur Standardtherapie führte NexoBrid zu einer signifikanten Verringerung der Inzidenz der chirurgischen Eschar-Entfernung (tangentiale/kleine/Avulsion/Versajet-Exzision und/oder Dermabrasion), der Zeit bis zur vollständigen Eschar-Entfernung und des tatsächlichen Blutverlusts (siehe Tabelle unten).
Inzidenz der chirurgischen Eschar-Exzision, Zeit bis zur vollständigen Eschar-Entfernung und Blutverlust in der DETECT-Studie

a Tatsächlicher Blutverlust, berechnet nach der in McCullough 2004 beschriebenen Methode:

EBV = Geschätztes Blutvolumen wird mit 70 cm3/kg*Gewicht (kg) angenommen; (Hbvor – Hbnach) = Veränderung des Hb-Werts während der Eschar-Entfernung; VWB= Volumen [mL] des während der Eschar-Entfernung transfundierten Vollbluts; VPC= Volumen [mL] des während der Eschar-Entfernung transfundierten Erythrozyten-Konzentrats.
Studie MW2004-02-11 - Phase 3
Es handelte sich um eine randomisierte, multizentrische, multinationale, unverblindete, konfirmatorische Phase-III-Studie, in der NexoBrid im Vergleich zur Standardtherapie bei hospitalisierten Patienten mit tiefen Verbrennungen (Grad IIb und/oder III; „deep partial“ und/oder „full thickness“) mit einer Ausdehnung von 5 bis 30 % der TBSA (bei denen aber insgesamt nicht mehr als 30 % der TBSA von Verbrennungen betroffen waren) untersucht wurde.
Die Standardtherapie bestand je nach üblicher Praxis im jeweiligen Prüfzentrum in einer primären chirurgischen Exzision und/oder einem nicht-chirurgischen Debridement mit topischen Arzneimitteln, die eine Mazeration oder Autolyse des Schorfs induzieren sollten.
Die Altersspanne betrug in der Gruppe der mit NexoBrid behandelten Patienten 4,4 bis 55,7 Jahre und bei den mit der Standardtherapie behandelten Patienten 5,1 bis 55,7 Jahre.
Die Wirksamkeit der Schorfentfernung wurde über die Bestimmung des prozentualen Anteils der noch mit Eschar bedeckten Wundfläche beurteilt, bei der eine weitere Entfernung mittels Exzision oder Dermabrasion erforderlich war, sowie über den prozentualen Anteil der Wunden (Anzahl der Wunden), bei denen der Verbrennungsschorf operativ entfernt werden musste.
Der Effekt auf die Zeitdauer bis zur erfolgreichen Eschar-Entfernung wurde bei Patienten mit erfolgreichem Debridement (Entfernung von mindestens 90 % des Verbrennungsschorfs bezogen auf alle Wunden dieses Patienten) über die Zeitspanne zwischen Verletzung bzw. Einwilligungserklärung und erfolgreicher Eschar-Entfernung untersucht.
Die beiden primären Endpunkte der Wirksamkeitsanalyse waren:
§der prozentuale Anteil der Verbrennungswunden Grad IIb („deep partial thickness“), bei denen eine Exzision oder Dermabrasion erforderlich wurde, und
§der prozentuale Anteil der Verbrennungswunden Grad IIb („deep partial thickness“), die mit einem autologen Hauttransplantat versorgt wurden.
Dieser Endpunkt lässt sich nur bei Verbrennungen Grad IIb ohne Bereiche mit Verbrennung Grad III („full thickness“), bestimmen, da bei Letzteren immer eine Deckung mit einem Hauttransplantat erforderlich ist.
Im Folgenden sind die Wirksamkeitsergebnisse dieser Studie kombiniert für alle Altersgruppen zusammengefasst.

1 Bestimmt bei der ersten operativen Versorgung, wenn mehr als eine Operation erfolgte. 2 Alle randomisierten Patienten, für die Daten zum vollständigen Wundverschluss vorlagen.
*Dieser Endpunkt lässt sich nur bei Verbrennungen Grad IIb ohne Bereiche mit Grad III bestimmen, da bei Letzteren immer eine Deckung mit einem Hauttransplantat erforderlich ist.
SD: Standardabweichung.
Analyse der Daten zum Wundverschluss
In der DETECT-Studie (MW2010-03-02) betrug die geschätzte mediane Dauer nach der Kaplan-Meier-Methode bis zum vollständigen Wundverschluss im NexoBrid-Behandlungsarm 27 Tage, bzw. 28 Tage im Standardtherapie-Behandlungsarm. Der p-Wert von 0,0003 bestätigte die Nichtunterlegenheit (7-Tage-Nichtunterlegenheitsgrenze) des NexoBrid-Behandlungsarms im Vergleich zur Standardtherapie. Die laut effektiven Daten berechnete mediane Dauer bis zum vollständigen Wundverschluss betrug 23 Tagen im NexoBrid-Behandlungsarm sowie im Standardtherapie-Behandlungsarm.
Die Ergebnisse der gepoolten Daten zum Wundverschluss aus beiden Phase-III-Studien unterstützen die Nichtunterlegenheit von NexoBrid im Vergleich zur Standardtherapie auf der Grundlage einer Nichtunterlegenheitsgrenze von 7 Tagen. Basierend auf den gepoolten Daten der DETECT-Studie und der Studie MW2004-02-11 war die Dauer bis zum vollständigen Wundverschluss in der NexoBrid-Gruppe etwas länger als in der Standardtherapiegruppe, wenn sie nach der Kaplan-Meier-Methode geschätzt wurde (Median 30,0 Tage vs. 25,0 Tage) oder anhand der effektiven Daten berechnet wurde (Mittelwert 31,7 Tage NexoBrid vs. 29,8 Tage Standardtherapie). Nach der Nichtunterlegenheitsanalyse war die Zeit bis zum vollständigen Wundverschluss mit NexoBrid weniger als 7 Tage länger als mit der Standardtherapie (p für Nichtunterlegenheit = 0,0006).
Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten
Die vorliegenden Daten sind begrenzt und NexoBrid darf bei Patienten unter 18 Jahren nicht angewendet werden.
Langzeitdaten
Die Phase-III-Studie (DETECT) umfasste eine langfristige Nachbeobachtung zur Beurteilung von Kosmetik und Funktion. Nach 12 Monaten zeigte die Untersuchung der Narben anhand des Modified Vancouver Scar Score (MVSS) vergleichbare Ergebnisse zwischen NexoBrid, Standardtherapie und dem Gelvehikel, mit Durchschnittswerten von 3,70, 5,08 bzw. 5,63. Statistische Analysen zeigten, Nichtunterlegenheit (NU) der NexoBrid-Behandlung im Vergleich zur Standardtherapie (vordefinierte NU-Grenze: 1,9 Punkte; p < 0,0027).
Die Messungen der Funktionalität und Lebensqualität (QOL) nach 12 Monaten waren in allen Behandlungsgruppen ähnlich.