Pharmakokinetik

Erwachsenenpopulation
Absorption
Pharmakokinetische Analysen wurden an einer Untergruppe von NexoBrid-Patienten durchgeführt, die an der Studie MW2008 und der Studie MW201 (DETECT) teilgenommen hatten, wobei dieselbe bioanalytische Methode angewendet wurde.
Nach der topischen Anwendung von NexoBrid wurde bei allen Patienten eine systemische Serumexposition festgestellt. Im Allgemeinen wird NexoBrid schnell resorbiert, mit einem medianen Tmax-Wert von 4,0 Stunden (Dauer der Applikation). Die NexoBrid-Exposition wurde mit quantifizierbaren Serumkonzentrationen bis 48 Stunden nach der Applikation der Dosis beobachtet.
Die Expositionsergebnisse aus den Studien MW2008 und MW2010 sind in der nachstehenden Tabelle aufgeführt.
In jeder Studie waren die Cmax und die dosisnormalisierte Cmax, nach der ersten und zweiten Anwendung vergleichbar. Der Vergleich zwischen der AUC0-4 und dosisnormalisierten AUC0-4- bei der ersten Anwendung gegenüber der zweiten Anwendung zeigt, dass die Exposition nach der zweiten Anwendung etwas höher war, aber vergleichbar (weniger als 2-fach). Nicht bei allen Patienten lagen Werte über 4 Stunden vor, sodass die AUCder-Werte für einige Patienten nur 4 Stunden der Exposition abdecken, während sie für andere Patienten 48 Stunden der Exposition abbilden.
In diesen beiden Studien gab es eine statistisch signifikante Korrelation zwischen den Serum-Cmax- und -AUC0–4-Werten in Abhängigkeit von der Dosis oder dem prozentualen Anteil an der TBSA, was auf eine Dosisoder Behandlungsbereich- abhängige Zunahme der Exposition hindeutet. Die Tiefe der mit NexoBrid behandelten Wunde hat einen vernachlässigbaren Einfluss auf die systemische Exposition.
 
Zusammenfassung der PK-Parameter gemessen in allen Patienten der Studien MW2008 und MW2010 (erste Anwendung)

Studien ID            N                     Tmax Median (Bereich  Cmax (ng/mL)          Cmax/Dosis(ng/mL/g)   AUC0-4(h*ng/mL/g)     AUC0-4/Dosis(h*ng/mL  AUCder(h*ng/mL)       AUCder/Dosis(h*ng/mL
                                            ) (h)                                                                                   /g)                                         /g)
Studie MW2008
                      13a                   4,0 (0,50 – 4,1)      800±640(Min=222)      44,7±36,6             1930±648              103±48,8              2760±2870             149±147
                                                                  (Max=2440)                                                                                                    
Studie MW2010
                      21                    4,0 (0,50 – 12)       200±184 (Min=30.7)    16,4±11,9             516±546               39,8±29,7             2500±2330             215±202
                                                                  (Max=830)                                                                                                     

* Werte werden angegeben als Mittel ± SD, mit Ausnahme von Tmax, angegeben als Median (Min-Max).
a n=8 für AUC0–4 und AUC0–4/dosis
AUCder = Fläche unter der Kurve bis zum letzten messbaren Zeitpunkt; AUC0–4 = Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve vom Zeitpunkt Null bis zum Zeitpunkt 4 h; Cmax = maximale beobachtete Konzentration; Tmax=Zeitpunkt, zu dem die maximale Konzentration beobachtet wurde.
Distribution
Einem Bericht aus der Literatur zufolge bindet Bromelain im Plasma zu etwa 50 % an die humanen Plasma-Antiproteasen α2-Makroglobulin und α1-Antichymotrypsin.
Metabolismus
Keine Daten vorhanden.
Elimination
In Studie MW2008-09-03 betrug die mediane Eliminationshalbwertszeit 12 ± 4,4 Stunden. Bei der nach 72 Stunden durchgeführten Untersuchung wurden bei der Mehrheit der Patienten keine messbaren Konzentrationen festgestellt.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Kinder und Jugendliche
Explorative pharmakokinetische Analysen wurden in einer PK-Teilstudie der MW2012-Studie (CIDS) durchgeführt. Diese Analysen bezogen sich auf die Daten zur Serumkonzentration des Arzneimittels im Verhältnis zur Zeit.
Blutproben für die PK-Analyse wurden von 16 Patienten entnommen, die mit dem Arzneimittel behandelt wurden. Alle Patienten erhielten eine einmalige Gabe des Arzneimittels.
Bei allen 16 Patienten, von denen PK-Proben verfügbar waren, wurden Anzeichen einer systemischen Serumexposition beobachtet. Die Konzentrationen stiegen relativ schnell an, mit medianen Tmax-Werten zwischen 2 und 4 Stunden, was dem Zeitraum der topischen Anwendung entspricht.
Es wurde eine Korrelation zwischen der systemischen Exposition gegenüber dem Arzneimittel und der topisch applizierten Dosis festgestellt.
Die Expositionsergebnisse entnehmen Sie der folgenden Tabelle.
 
Zusammenfassung der bei den Patienten der Studie MW2012 gemessenen PK-Parameter

(Altersgruppe,        N                     Tmax  Median (Spanne  Cmax (ng/mL)          Cmax/Dosis /ng/mL/g)  AUC0-4 (h*ng/mL)      AUC0-4/ Dosis         AUCder (h*ng/mL)      AUCder /Dosis
Jahre)                                      ) (h)                                                                                   (h*ng/mL)                                   (h*ng/mL/g)
< 2                   2                     2,00                  200                   66,7                  476                   159                   876                   292
4-11                  5                     4,0 (2,0-4,0)         205 ± 169             32,8 ± 23,9           416 ± 259             67,9 ± 44,7           2 240 ± 2 220         366 ± 350
12-18                 5                     4,0 (2,0-4,0)         180 ± 114             19,2 ± 7,50           499 ± 315             53,3 ± 20,4           1 560 ± 887           174 ± 67,4

*Zehn Patienten wurden in die wichtigsten PK-Analysen einbezogen.
Elimination
Nach 48 Stunden wurde bei der Mehrheit der Patienten keine messbare Konzentration des Arzneimittels festgestellt. Nach 72 Stunden wurde bei keinem Patienten mehr eine messbare Konzentration festgestellt.