Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01FF07
Wirkungsmechanismus
Dostarlimab ist ein humanisierter, gegen PD-1 (programmed cell death protein-1) gerichteter monoklonaler Immunglobulin-G4-(IgG4-)Antikörper (mAb), der aus einer stabilen ovariellen Zelllinie des chinesischen Hamsters (CHO) hergestellt wird.
Die Bindung der PD-1-Liganden PD-L1 und PD-L2 an den PD-1-Rezeptor auf T-Zellen hemmt die T-Zell-Proliferation und die Zytokinproduktion. Die Hochregulierung der PD-1-Liganden tritt bei einigen Tumoren auf, und die Signalübertragung auf diesem Weg kann zur Hemmung der aktiven T-Zell-Immunüberwachung von Tumoren beitragen. Dostarlimab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper (mAb) des IgG4-Isotyps, der an PD-1 bindet und so dessen Bindung an PD-L1 und PD-L2 verhindert, welche die Hemmung der durch den PD-1-Signalweg vermittelten Immunantwort, einschliesslich der antitumoralen Immunantwort, auslöst. In syngenen Maus-Tumormodellen führte die Blockade der PD-1-Aktivität zu einem verminderten Tumorwachstum.
Pharmakodynamik
Basierend auf den Zusammenhängen zwischen Expositionswirksamkeit und -sicherheit ergeben sich bei einer Verdoppelung der Dostarlimab-Exposition keine klinisch relevanten Unterschiede hinsichtlich der Wirksamkeit und Sicherheit. Die volle Rezeptorbelegung, gemessen anhand der direkten PD-1-Bindung wie auch durch den funktionellen IL-2-Produktionstest, blieb bei dem empfohlenen therapeutischen Dosierungsschema während des gesamten Dosierungsintervalls erhalten.
Klinische Wirksamkeit
RUBY: Randomisierte kontrollierte Studie über Dostarlimab in Kombination mit Carboplatin und Paclitaxel zur Behandlung erwachsener Patienten mit primär rezidivierendem oder fortgeschrittenem Endometriumkarzinom
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Dostarlimab in Kombination mit Carboplatin-Paclitaxel wurde in einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie bei Patientinnen mit primär rezidivierendem oder fortgeschrittenem oder rezidivierendem EC untersucht.
Die Patientinnen erhielten randomisiert (1:1) entweder Dostarlimab 500 mg plus Carboplatin AUC 5 mg/ml/min und Paclitaxel 175 mg/m2 alle 3 Wochen für 6 Zyklen, gefolgt von Dostarlimab 1000 mg alle 6 Wochen (n = 245) oder Placebo plus Carboplatin AUC 5 mg/ml/min und Paclitaxel 175 mg/m2 alle 3 Wochen für 6 Zyklen, gefolgt von Placebo alle 6 Wochen (n = 249). Die Randomisierung wurde nach MMR-/MSI-Status, vorangegangener externer Strahlentherapie des Beckens und Krankheitsstatus (rezidivierend, primär fortgeschritten Stadium III oder primär fortgeschritten Stadium IV) stratifiziert.
Die Patientinnen, die für die RUBY-Studie in Frage kamen, hatten ein hohes Risiko für ein Wiederauftreten von EC. Die Haupteinschlusskriterien für die Studie waren ein primäres fortgeschrittenes Stadium III oder IV gemäss der International Federation of Gynaecology and Obstetrics (FIGO) oder eine redizivierende Erkrankung. Insbesondere kamen Patientinnen in Frage mit Erkrankungen vom Stadium IIIA bis IIIC1 mit Vorliegen einer auswertbaren oder messbaren Erkrankung gemäss RECIST v.1.1, Stadium-IIIC1-Patientinnen mit Karzinosarkom, klarzelliger, seröser oder gemischter Histologie (mit ≥10 % Karzinosarkom, klarzelliger, seröser oder gemischter Histologie) unabhängig vom Vorliegen einer auswertbaren oder messbaren Erkrankung in der Bildgebung, Stadium IIIC2 oder Stadium IV unabhängig vom Vorliegen einer auswertbaren oder messbaren Erkrankung.
Die Studie umfasste auch Patientinnen mit erstem Wiederauftreten des EC mit einer geringen Wahrscheinlichkeit einer Heilung durch Strahlentherapie oder chirurgischen Eingriff allein oder in Kombination. Hierzu gehörten auch Patientinnen mit erstem Wiederauftreten der Erkrankung, die bislang noch keine systemische Krebstherapie erhalten hatten oder eine vorangegangene neoadjuvante/adjuvante systemische Krebstherapie erhalten hatten und ≥6 Monate nach Abschluss der Behandlung ein Rezidiv oder eine Krankheitsprogression aufwiesen (erstes Rezidiv).
Von der Studie ausgeschlossen waren Patientinnen, die zuvor eine Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Wirkstoff erhalten hatten, Patientinnen, die innerhalb von 21 Tagen oder innerhalb der fünffachen Halbwertszeit der letzten Therapie vor dem ersten Studientag (je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist) eine vorherige Krebstherapie (Chemotherapie, zielgerichtete Therapien, Hormontherapie, Strahlentherapie oder Immuntherapie) erhalten hatten, Patientinnen mit einem Uterussarkom, Patientinnen mit bekannten unkontrollierten Metastasen des zentralen Nervensystems, einer karzinomatösen Meningitis oder beidem.
Die Behandlung wurde für eine Dauer von bis zu 3 Jahren oder bis zu einer inakzeptablen Toxizität, einer Krankheitsprogression oder einer entsprechenden Entscheidung des Prüfarztes fortgesetzt.
Die Behandlung konnte über den Zeitraum von 3 Jahren hinaus oder über eine Krankheitsprogression hinaus fortgesetzt werden, wenn die Patientin klinisch stabil war und nach Ansicht des Prüfarztes einen klinischen Nutzen aus der Behandlung zog. Eine Beurteilung des Tumorstatus wurde bis Woche 25 alle 6 Wochen, bis Woche 52 alle 9 Wochen und anschliessend alle 12 Wochen vorgenommen.
Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren das progressionsfreie Überleben (progression-free survival, PFS), beurteilt durch den Prüfarzt gemäss RECIST v1.1, bei Probandinnen mit primär rezidivierendem oder fortgeschrittenem dMMR-/MSI-H-EC und bei allen Probandinnen (Gesamtpopulation) mit primär rezidivierendem oder fortgeschrittenem EC sowie das Gesamtüberleben (overall survival, OS) bei allen Probandinnen (gesamtpopulation) mit primär rezidivierendem oder fortgeschrittenem EC. Zu den sekundären Endpunkten gehörten die objektive Ansprechrate (objective response rate, ORR) und die Dauer des Ansprechens (duration of response, DOR), beurteilt durch eine verblindete, unabhängige, zentrale Überprüfung (blinded independent central review, BICR) und durch den Prüfarzt gemäss RECIST v1.1, sowie das PFS2, definiert als Zeit von der Randomisierung für die Behandlung bis zum Datum der Beurteilung der Progression bei der ersten auf die Studienbehandlung folgenden Krebstherapie oder bis zum Tod aufgrund jeglicher Ursache, je nachdem, was früher eintrat.
Insgesamt 494 Patientinnen mit EC wurden in der RUBY-Studie im Hinblick auf die Wirksamkeit beurteilt. Die Gesamtstudienpopulation wies zu Studienbeginn die folgenden demografischen Merkmale und sonstigen Eigenschaften auf: medianes Alter 65 Jahre (51 % 65 Jahre oder älter); 77 % weiss, 12 % schwarz, 3 % asiatisch, Performance-Status (PS) gemäss der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 (63 %) oder 1 (37 %) und primäres Stadium III 18,6 %, primäres Stadium IV 33,6 %, rezidivierendes EC 47,8 %.
Die Feststellung des dMMR-/MSI-H-Tumorstatus erfolgte prospektiv auf Grundlage lokaler Tests (IHC, PCR oder NGS) oder zentrale Testung (IHC), wenn kein lokales Ergebnis verfügbar war.
Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 5 dargestellt.
Tabelle 5: Wirksamkeitsergebnisse in der RUBY-Studie bei Patientinnen mit EC

KI: Konfidenzintervall, NR = not reached/nicht erreicht, NE = nicht einschätzbar, NA = not applicable/nicht anwendbar
a Wirksamkeitsdaten mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 25 Monaten (Stichtag: 28. Sept. 2022).
b Nach der Methode von Brookmeyer und Crowley.
c Basierend auf stratifiziertem Cox-Regressionsmodell.
d Einseitiger p-Wert basierend auf stratifiziertem Log-Rank-Test.
e Nach Kaplan-Meier-Methode
f Bei den OS-Daten für die dMMR/MSI-H-Population handelt es sich um deskriptive Ergebnisse. Nur für die Gesamtpopulation ist die OS ein primärer Endpunkt.
g Mediane Nachbeobachtungszeit von 37 Monaten (Stichtag: 22 September 2023).
h Beurteilt durch den Prüfarzt gemäss RECIST v1.1.
i Für Patientinnen mit einer partiellen oder kompletten Remission.
Deskriptive Analysen des PFS und OS erfolgten bei Patientinnen mit einem MMRp-/MSS-EC (n = 376). Die HR des PFS betrug 0,76 (95%-KI: 0,59; 0,98), mit einem medianen PFS von 9.9 Monaten unter Dostarlimab plus Carboplatin-Paclitaxel (n = 192) versus 7,9 Monaten unter Placebo plus Carboplatin-Paclitaxel (n = 184) (Stichtag: 28 September 2022). Die HR des OS betrug 0,79 (95%-KI: 0,60; 1,04), mit einem medianen OS von 34 Monaten unter Dostarlimab plus Caboplatin-Paclitaxel versus 27 Monaten unter Placebo-Paclitaxel (Stichtag: 22 September 2023).
In der Gesamtpopulation für Patientinnen, die als Europäer definiert wurden, betrug die OS HR 1,15 (95 % KI: 0,72; 1,83). Bei Patientinnen mit einer Erkrankung im Stadium III betrug die OS HR 1,32 (95 % KI: 0,66; 2,66);. Bei Patientinnen, die zu Beginn der Studie keine messbare Erkrankung hatten, betrug die OS HR 1,53 (95% CI: 0,50; 4,69); . Die Ergebnisse sollten aufgrund der geringen Stichprobengrösse innerhalb der Untergruppen mit Vorsicht interpretiert werden. In einer deskriptiven Analyse (Stichtag 13. Mai 2024) betrug die OS-HR in der Gesamtpopulation 0,72 (95 % KI: 0,57; 0,92) mit einer medianen OS von 44,4 Monaten für Dostarlimab plus Carboplatin-Paclitaxel (Anzahl oder Ereignisse = 125/245) gegenüber 29,3 Monaten für Placebo plus Carboplatin-Paclitaxel (Anzahl oder Ereignisse = 153/249).
GARNET: erwachsene Patientinnen mit rezidivierendem oder fortgeschrittenem dMMR/MSI-H-Endometriumkarzinom, bei denen während oder nach einer Behandlung mit einem platinhaltigen Regime eine Progression eingetreten ist
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Jemperli wurden in der GARNET-Studie untersucht, einer multizentrischen, offenen, Phase-I-Dosis-Dosisfindungsstudie an Patientinnen mit rezidivierendem oder fortgeschrittenem Endometriumkarzinom, das während oder nach einem platinhaltigen Therapieschema progredient ist.
Die GARNET-Studie umfasste Erweiterungskohorten mit Patienten mit rezidivierenden oder fortgeschrittenen soliden Tumoren, denen nur begrenzte Behandlungsmöglichkeiten zur Verfügung stehen. In Kohorte A1 wurden Patientinnen dMMR/MSI-H- Endometriumkarzinom eingeschlossen, das während oder nach einer vorherigen Behandlung mit einem platinhaltigen Behandlungsschema progredient war. Patienten mit einer früheren Behandlung mit PD-1/PD-L1-blockierenden Antikörpern oder einer anderen Immun-Checkpoint-Inhibitor-Therapie wurden von der Studie ausgeschlossen.
Die Patientinnen erhielten 500 mg Dostarlimab alle 3 Wochen über 4 Zyklen, gefolgt von 1000 mg alle 6 Wochen. Die Behandlung wurde fortgesetzt, bis eine inakzeptable Toxizität oder eine Krankheitsprogression eintrat, die entweder symptomatisch war, rasch fortschritt, Notfallmassnahmen erforderte oder mit einer Verschlechterung des Leistungsstatus einherging. Die Behandlung mit Dostarlimab dauerte 220 Wochen (51 Monate) und 24% der Patientinnen die Dostarlimab in jeglicher Menge erhielten, wurden >102 Wochen lang (2 Jahre) behandelt. Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren objektive Ansprechrate (ORR) und Ansprechdauer (DOR), die zentral durch eine verblindete, unabhängige, zentrale Überprüfung (BICR) gemäss RECIST v1.1 geprüft wurden.
Bei allen Patientinnen, die in die primäre wie auch in die sekundäre Wirksamkeitsanalyse eingingen, betrug die Beobachtungsdauer mindestens 24 Wochen ab der ersten Dosis, unabhängig davon, ob bei ihnen nach der Behandlung eine bildgebende Untersuchung durchgeführt wurde.
Insgesamt 143 Patientinnen mit dMMR/MSI-H-Endometriumkarzinom wurden in der GARNET-Studie im Hinblick auf die Wirksamkeit beurteilt. Die 143 Patientinnen wiesen zu Studienbeginn die folgenden Eigenschaften auf: medianes Alter 65 Jahre (52% 65 Jahre oder älter); 77% Weisse, 3% Asiatinnen, 3% Schwarze; Leistungsstatus (PS) nach Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 (39%) oder 1 (61%). Die Patientinnen hatten im Median bereits eine Therapielinie durchlaufen: 63% der Patientinnen hatten eine vorangegangene Therapielinie erhalten, 37% der Patientinnen hatten zwei oder mehr vorherige Therapielinien erhalten. Neunundvierzig Patientinnen (34%) wurden vor der Teilnahme an der Studie nur im neoadjuvanten oder adjuvanten Setting behandelt.
Die Feststellung des dMMR/MSI-H-Tumorstatus erfolgte prospektiv auf Grundlage lokaler Tests.
Lokale diagnostische Assays (IHC, PCR oder NGS), die an den Standorten zur Verfügung standen, wurden für den Nachweis der dMMR/MSI-H-Expression in Tumormaterial verwendet und spiegelten die lokale Praxis wider. An den meisten Standorten wurde IHC verwendet, da es sich dabei um den am weitesten verbreiteten verfügbaren Assay handelte.
Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 6 dargestellt.
Tabelle 6: Wirksamkeitsergebnisse in der GARNET-Studie bei Patientinnen mit dMMR/MSI-H-Endometriumkarzinom

KI: Konfidenzintervall
a Wirksamkeitsdaten mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 27,6 Monaten (Stichtag: 01. November 2021)
b Bei Patientinnen mit einer partiellem oder komplettem Ansprechen
c Nach K.-M.(Kaplan-Meier-Methode)
Ältere Patientinnen
Von den 568 Patienten, die mit Dostarlimab in Monotherapie behandelt wurden, waren 51% unter 65 Jahre, 38% zwischen 65 und 75 Jahre und 11% mindestens 75 Jahre alt. Die Sicherheitsrisiken waren bei älteren Patientinnen nicht höher als bei jüngeren.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Jemperli wurden bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht untersucht.