Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
J05AB16
Wirkungsmechanismus
Remdesivir ist ein Adenosin-Nukleotid-Prodrug, das in Wirtszellen metabolisiert wird, um den pharmakologisch aktiven Nukleosid-Triphosphat-Metaboliten zu bilden. Remdesivir-Triphosphat wirkt als ein Analogon von Adenosin-Triphosphat (ATP) und konkurriert mit dem natürlichen ATP-Substrat um die Integration in entstehende RNA-Ketten durch die SARS-CoV-2-RNA-abhängige RNA-Polymerase, was zu einer verzögerten Kettenterminierung während der Replikation der viralen RNA führt. Als weiterer Mechanismus kann Remdesivir-Triphosphat ausserdem die Synthese der viralen RNA hemmen, nachdem es mittels eines Überlesens (Read-Through) durch die virale Polymerase, das bei Vorhandensein höherer Nukleotidkonzentrationen auftreten kann, in die virale Template-RNA eingebracht wurde. Wenn das Remdesivir-Nukleotid in der viralen Template-RNA vorhanden ist, wird die Effizienz des Einbringens des komplementären natürlichen Nukleotids eingeschränkt, wodurch die Synthese der viralen RNA gehemmt wird.
Pharmakodynamik
Antivirale Aktivität
Remdesivir zeigte eine in-vitro-Aktivität gegen ein klinisches Isolat von SARS-CoV-2 in primären humanen Atemwegsepithelzellen mit einer zu 50% wirksamen Konzentration (EC50) von 9,9 nM nach 48 Stunden Behandlung. Remdesivir hemmte die Replikation von SARS-CoV-2 in den kontinuierlichen humanen epithelialen Lungenzelllinien Calu-3 und A549-hACE2 mit EC50-Werten von 280 nM nach 72 Stunden bzw. 115 nM nach 48 Stunden Behandlung. Die EC50-Werte von Remdesivir gegen SARS-CoV-2 in Vero-Zellen waren 137 nM 24 Stunden nach der Behandlung und 750 nM 48 Stunden nach der Behandlung.
Die antivirale Aktivität von Remdesivir wurde dosisabhängig von Chloroquinphosphat antagonisiert, wenn die beiden Arzneimittel in klinisch relevanten Konzentrationen gleichzeitig in HEp-2-Zellen, die mit dem respiratorischen Synzytial-Virus (RSV) infiziert waren, inkubiert wurden. Es wurden höhere Remdesivir-EC50-Werte mit ansteigenden Konzentrationen von Chloroquinphosphat beobachtet. Erhöhte Konzentrationen von Chloroquinphosphat reduzierten die Bildung von Remdesivir-Triphosphat in A549-hACE2-, HEp-2- und normalen humanen Bronchialepithelzellen.
Bei In-vitro-Tests zeigte Remdesivir im Vergleich zu früheren SARS-CoV-2-Isolaten (Linie A) eine vergleichbare antivirale Aktivität (Veränderung der EC50-Werte unterhalb des Grenzwerts für die In-vitro-Empfindlichkeitsveränderungen von 2,8-fach) gegen klinische Isolate von SARS-CoV-2-Varianten, einschliesslich der Varianten Alpha (B.1.1.7), Beta (B.1.351), Gamma (P.1), Delta (B.1.617.2), Epsilon (B.1.429), Zeta (P.2), Iota (B.1.526), Kappa (B.1.617.1), Lambda (C.37) und Omicronvarianten (einschliesslich B.1.1.529/BA.1, BA.2, BA.2.12.1, BA.2.75, BA.4, BA.4.6, BA.5, BF.5, BF.7, BQ.1, BQ.1.1, CH.1.1, EG.1.2, EG.5.1, FL.22, XBB, XBB.1.5, XBB.1.16, XBB.2.3.2 und XBF). Bei diesen Varianten trat eine 0,2 bis 2,3-fache Veränderung der EC50-Werte auf verglichen mit einem SARS-CoV-2-Isolat der früheren Linie (Linie A). Unter Verwendung des SARS-CoV-2 Replikonsystems zeigte Remdesivir eine vergleichbare antivirale Aktivität (Veränderung der EC50-Werte unterhalb des Grenzwerts für die In-vitro-Empfindlichkeitsveränderungen von 2,5-fach) gegen die Omicronsubvarianten BA.2.86 und XBB.1.9.2 verglichen mit dem Wildtypreferenzreplikon (Linie B).
Resistenz
In Zellkultur
SARS-CoV-2-Isolate mit geringerer Empfindlichkeit gegenüber Remdesivir wurden in Zellkultur selektiert. Bei einer Selektion mit GS-441524, dem Hauptnukleosid von Remdesivir, wurden Viruspools beobachtet, die Kombinationen von Aminosäuresubstitutionen an Position V166A, N198S, S759A, V792I, C799F und C799R in der viralen RNA-abhängigen RNA-Polymerase exprimierten, die 2,7- bis 10,4-fache EC50-Veränderungen verursachten. Als diese individuell mittels ortsspezifischer Mutagenese in rekombinante Wildtyp-Viren eingeführt wurden, wurde eine 1,7- bis 3,5-fache Verringerung der Empfindlichkeit gegenüber Remdesivir beobachtet. Bei einer zweiten Selektion mit Remdesivir unter Verwendung eines SARS-CoV-2-Isolats, das in der viralen Polymerase die P323L-Substitution enthielt, trat eine einzelne Aminosäuresubstitution bei V166L auf. Rekombinante Viren mit Substitutionen in P323L allein oder in P323L + V166L in Kombination wiesen eine 1,3- bzw. 1,5-fache Veränderung der Empfindlichkeit gegenüber Remdesivir auf.
Die Erstellung eines Zellkultur-Resistenzprofils von Remdesivir unter Verwendung des murinen Hepatitisvirus des Nagetier CoV identifizierte zwei Substitutionen (F476L und V553L) in der viralen RNA-abhängigen RNA-Polymerase an Positionen, die in den CoVs konserviert sind und eine 5,6fach verringerte Empfindlichkeit gegenüber Remdesivir vermittelten. Die Einführung der entsprechenden Substitutionen (F480L und V557L) in SARS CoV führte zu einer um das 6-Fache verringerten Empfindlichkeit gegenüber einer Remdesivir-Zellkultur und zu einer abgeschwächten SARS CoV-Pathogenese im Maus-Modell. Wenn sie einzeln in ein rekombinantes SARS-CoV-2-Virus eingeführt wurden, führten die entsprechenden Substitutionen bei F480L und V557L jeweils zu einer 2-fach verringerten Empfindlichkeit gegenüber Remdesivir.
In klinischen Studien
In der NIAID ACTT-1 Studie (siehe «Klinische Wirksamkeit») war unter 61 Patienten, für die Sequenzierungsdaten von der Baseline und nach der Baseline vorlagen, die Rate der auftretenden Substitutionen der viralen RNA-abhängigen RNA-Polymerase bei Patienten, die mit Remdesivir behandelt wurden, ähnlich wie mit Placebo. Bei zwei mit Remdesivir behandelten Patienten wurden Substitutionen der RNA-abhängigen RNA-Polymerase beobachtet, die zuvor in Resistenzauswahlexperimenten identifiziert wurden (V792I oder C799F) und die mit einer geringen Veränderung der Remdesivir-Empfindlichkeit (≤3,4-fach) assoziiert werden. Keine der anderen beobachteten RNA-abhängigen RNA-Polymerase-Substitutionen bei mit Remdesivir behandelten Patienten wurde mit einer Resistenz gegen Remdesivir assoziiert.
In der Studie GS-US-540-5773 (siehe «Klinische Wirksamkeit») wurden unter 19 Patienten, für die Sequenzierungsdaten von der Baseline und nach der Baseline vorlagen, bei 4 Patienten Substitutionen der viralen RNA-abhängigen RNA-Polymerase (nsp12) beobachtet. Die beobachteten Substitutionen waren nicht mit einer Remdesivir-Resistenz assoziiert (≤1,45-fach) (T76I, A526V, A554V, C697F) oder konnten mangels Replikation nicht ermittelt werden (E665K).
In der Studie GS-US-540-9012 (siehe «Klinische Wirksamkeit») war unter 244 Patienten, für die Sequenzierungsdaten von der Baseline und nach der Baseline vorlagen, die Rate der auftretenden Substitutionen der viralen RNA-abhängigen RNA-Polymerase bei Patienten, die mit Remdesivir behandelt wurden, ähnlich wie mit Placebo. Bei einem Patienten, der mit Remdesivir behandelt wurde, trat eine Substitution in der RNA-abhängigen RNA-Polymerase (A376V) auf, die mit einer Abnahme der Remdesivir-Empfindlichkeit in vitro (12,6-fach) assoziiert war. Dieser Patient wurde nicht hospitalisiert und zeigte vor oder am 14. Tag eine Besserung aller Ausgangssymptome, mit Ausnahme des Verlusts von Geschmack und Geruch. Keine der anderen beobachteten RNA-abhängigen RNA-Polymerase-Substitutionen oder anderen Proteinen des Replikations-Transkriptions-Komplexes, die bei mit Remdesivir behandelten Patienten beobachtet wurden, wurden mit einer Resistenz gegen Remdesivir in Verbindung gebracht.
In der Studie GS-US-540-5912 (siehe «Pharmakokinetik») traten unter 60 Patienten, für die Sequenzierungsdaten von der Baseline und nach der Baseline vorlagen, bei 8 mit Remdesivir behandelten Patienten Substitutionen der viralen RNA-abhängigen RNA-Polymerase auf. Bei 4 mit Remdesivir behandelten Patienten traten Substitutionen der RNA-abhängigen RNA-Polymerase (M794I, C799F oder E136V) auf; diese waren mit einer verminderten Empfindlichkeit gegenüber Remdesivir in vitro (≤3,5-fach) assoziiert. Keine der anderen Substitutionen der RNA-abhängigen RNA-Polymerase, die bei mit Remdesivir behandelten Patienten nachgewiesen wurden, waren mit einer Resistenz gegen Remdesivir assoziiert.
In der Studie GS-US-540-5823 (siehe «Klinische Wirksamkeit») wurde bei einem von 23 Patienten, die mit Remdesivir behandelt wurden und für die Sequenzierungsdaten von der Baseline und nach der Baseline vorlagen, Substitutionen der viralen RNA-abhängigen RNA-Polymerase (A656P und G670V) beobachtet. Die beobachteten Substitutionen wurden nicht mit einer Resistenz gegen Remdesivir assoziiert.
QT
In einer umfangreichen QT/QTc-Studie, in der 60 gesunde Probanden 600 mg Remdesivir als Einzelbehandlung erhielten, wurde keine Auswirkung auf das QTc-Intervall beobachtet.
Klinische Wirksamkeit
Klinische Studien bei Patienten mit COVID-19
NIAID ACTT-1-Studie (CO-US-540-5776)
Eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte klinische Studie untersuchte Remdesivir 200 mg einmal täglich für 1 Tag, gefolgt von Remdesivir 100 mg einmal täglich für bis zu 9 Tage (für eine intravenös angewendete Therapie von insgesamt bis zu 10 Tagen) an hospitalisierten erwachsenen Patienten mit COVID-19, bei denen der Befund für eine Beteiligung der unteren Atemwege vorlag. In die Studie wurden 1062 hospitalisierte Patienten eingeschlossen: 105 (9,9%) Patienten mit leichter/mittelschwerer Erkrankung (10% in beiden Behandlungsgruppen) und 957 (90,1%) Patienten mit schwerer Erkrankung (90% in beiden Behandlungsgruppen). Eine leichte/mittelschwere Erkrankung war definiert als eine SpO2> 94% und eine Atemfrequenz < 24 Atemzüge/min ohne zusätzliche Sauerstoffgabe; eine schwere Erkrankung war definiert als SpO2 ≤94% bei Raumluft, Atemfrequenz ≥24 Atemzüge/min und erforderliche Sauerstoffgabe oder erforderliche mechanische Beatmung. Insgesamt 285 Patienten (26,8%) (n = 131 erhielten Remdesivir) wurden mechanisch beatmet/erhielten extrakorporale Membranoxygenierung (ECMO). Die Patienten wurden 1:1 randomisiert und wurden beim Einschluss in die Studie anhand des Schweregrades der Erkrankung stratifiziert, um Remdesivir (n = 541) oder Placebo (n = 521) plus die Standardtherapie zu erhalten.
Das durchschnittliche Alter zu Studienbeginn war 59 Jahre und 36% der Patienten waren 65 Jahre alt oder älter. Vierundsechzig Prozent waren Männer, 53% waren Weisse, 21% waren Schwarze, 13% waren Asiaten. Die häufigsten Komorbiditäten waren Hypertonie (51%), Adipositas (45%) und Typ-2-Diabetes mellitus (31%). Die Verteilung der Komorbiditäten war vergleichbar in beiden Behandlungsgruppen.
Circa 38,4% (208/541) der Patienten erhielten eine 10-tägige Behandlung mit Remdesivir.
Der primäre klinische Endpunkt war die Zeit bis zur Genesung innerhalb von 29 Tagen nach der Randomisierung, definiert als entweder aus dem Krankenhaus entlassen (mit oder ohne Einschränkung der Aktivität und mit oder ohne erforderliche Sauerstoffgabe zu Hause) oder hospitalisiert, jedoch ohne eine erforderliche zusätzliche Sauerstoffgabe und ohne eine weitere medizinische Versorgung zu benötigen. Die mediane Zeit bis zur Genesung betrug 10 Tage in der Remdesivir-Gruppe, verglichen mit 15 Tagen in der Placebo-Gruppe (Verhältnis der Genesungsrate: 1,29; [95% KI von 1,12 bis 1,49], p < 0,001).
Das Ergebnis unterschied sich auf relevante Weise zwischen den beiden Strata. In dem Stratum mit schwerem Krankheitsverlauf betrug die Zeit bis zur Genesung 11 Tage in der Remdesivir-Gruppe und 18 Tage in der Placebo-Gruppe (Verhältnis der Genesungsrate: 1,31; [95% KI von 1,12 bis 1,52]). In dem Stratum mit leichtem/mittelschwerem Krankheitsverlauf gab es zwischen den zwei Gruppen keinen Unterschied der Zeit bis zur Genesung (5 Tage sowohl mit Remdesivir als auch mit Placebo).
Der klinische Nutzen von Remdesivir war am deutlichsten bei Patienten, die an Tag 1 Sauerstoff erhielten, jedoch keine High-Flow-Sauerstofftherapie erhielten bzw. nicht an ein Beatmungsgerät angeschlossen waren (Verhältnis der Genesungsrate: 1,45; [95% KI von 1,18 bis 1,79]). Bei Patienten, die an Tag 1 mechanisch beatmet wurden oder ECMO erhielten, wurde zwischen den Behandlungsgruppen kein Unterschied bei der Genesungsrate beobachtet (0,98; [95% KI von 0,70 bis 1,36]).
Insgesamt betrug die 29-Tage-Mortalität 11,6% in der Remdesivir-Gruppe versus 15,4% in der Placebogruppe (Hazard Ratio: 0,73; [95% KI von 0,52 bis 1,03]; p = 0,07).
Studie GS-US-540-5773 bei Patienten mit schwerer COVID-19-Erkrankung
In einer randomisierten, offenen, multizentrischen klinischen Studie (GS-US-540-5773) mit Patienten ab einem Alter von 12 Jahren mit bestätigter SARS-CoV-2-Infektion, Sauerstoffsättigung ≤94% bei Raumluft und radiologischen Anzeichen einer Pneumonie wurden 200 Patienten, die Remdesivir 5 Tage lang erhielten, mit 197 Patienten, die Remdesivir 10 Tage lang erhielten, verglichen. Patienten unter mechanischer Beatmung beim Screening waren ausgeschlossen. Alle Patienten erhielten zusätzlich zur Standardbehandlung 200 mg Remdesivir an Tag 1 und 100 mg einmal täglich an den darauffolgenden Tagen. Der primäre Endpunkt war der klinische Zustand an Tag 14, beurteilt anhand einer 7-Punkte-Ordinalskala, die von Entlassung aus dem Krankenhaus über erhöhte Mengen an Sauerstoffzufuhr, Unterstützung durch ein Beatmungsgerät bis hin zu Tod reichte.
Zu Studienbeginn betrug das mediane Alter der Patienten 61 Jahre (Bereich: 20 bis 98 Jahre); 64% waren Männer, 75% waren Weisse, 12% waren Schwarze und 12% waren Asiaten. Es benötigten mehr Patienten in der 10-Tage-Gruppe bei Studienbeginn eine invasive mechanische Beatmung oder ECMO (5% vs. 2%) oder eine Unterstützung durch High-Flow-Sauerstofftherapie (30% vs. 25%) als in der 5-Tage-Gruppe. Die mediane Dauer der Symptome und die Hospitalisierung vor der ersten Dosis Remdesivir waren in allen Behandlungsgruppen ähnlich.
Nach Bereinigung um Unterschiede zwischen den Gruppen bei Studienbeginn hatten die Patienten, die eine 5-tägige Remdesivir-Therapie erhielten, an Tag 14 insgesamt einen ähnlichen klinischen Zustand wie jene, die eine 10-tägige Therapie erhielten (Odds Ratio für Besserung: 0,75; [95% KI von 0,51 bis 1,12]). Darüber hinaus gab es keine statistisch signifikanten Unterschiede bei den Heilungsraten oder der Sterblichkeitsrate in den 5-Tage- und 10-Tage-Gruppen, wenn man die Unterschiede zwischen den Gruppen zu Beginn der Behandlung berücksichtigt. Die 28-Tage-Gesamtmortalität lag in der 5- bzw. 10-Tage-Behandlungsgruppe bei 12% bzw. 14%.
Studie GS-US-540-5774 bei Patienten mit mittelschwerer COVID-19-Erkrankung
In einer randomisierten, offenen, multizentrischen klinischen Studie (GS-US-540-5774) mit hospitalisierten Patienten ab einem Alter von 12 Jahren mit bestätigter SARS-CoV-2-Infektion und radiologischen Anzeichen einer Pneumonie ohne reduzierte Sauerstoffsättigung wurden die Behandlung mit Remdesivir über einen Zeitraum von 5 Tagen (n = 191), die Behandlung mit Remdesivir über einen Zeitraum von 10 Tagen (n = 193) und die Standardbehandlung (n = 200) verglichen. Mit Remdesivir behandelte Patienten erhielten 200 mg an Tag 1 und 100 mg einmal täglich an den darauffolgenden Tagen. Der primäre Endpunkt war der klinische Zustand an Tag 11, beurteilt anhand einer 7-Punkte-Ordinalskala, die von Entlassung aus dem Krankenhaus über erhöhte Mengen an Sauerstoffzufuhr, Unterstützung durch ein Beatmungsgerät bis hin zu Tod reichte.
Bei Studienbeginn betrug das mediane Alter der Patienten 57 Jahre (Bereich: 12 bis 95 Jahre); 61% waren Männer, 61% waren Weisse, 19% waren Schwarze und 19% waren Asiaten. Der klinische Zustand bei Studienbeginn, der Status der Unterstützung durch Sauerstoffzufuhr und die mediane Dauer der Symptome sowie die Hospitalisierung vor der ersten Remdesivir-Dosis waren in allen Behandlungsgruppen ähnlich.
Insgesamt war die Wahrscheinlichkeit einer Verbesserung auf der Ordinalskala in der 5-Tage-Remdesivir-Gruppe an Tag 11 höher im Vergleich zu Patienten, die nur die Standardbehandlung erhielten (Odds Ratio: 1,65; [95% KI von 1,09 bis 2,48], p = 0,017). Die Wahrscheinlichkeit einer Verbesserung des klinischen Zustands in der 10-Tage-Behandlungsgruppe war im Vergleich zu Patienten, die nur die Standardbehandlung erhielten, statistisch nicht signifikant (Odds Ratio: 1,31; [95% KI von 0,88 bis 1,95]). Die Gesamtmortalität nach 28 Tagen für die 5-Tage-Behandlungsgruppe, die 10-Tage-Behandlungsgruppe bzw. die Standardbehandlungsgruppe betrug 1%, 1,6% bzw. 2%.
Studie GS-US-540-9012 bei Patienten mit bestätigter COVID-19-Erkrankung und hohem Risiko für eine Krankheitsprogression
In einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studie (GS-US-540-9012) wurde Remdesivir 200 mg einmal täglich für 1 Tag gefolgt von Remdesivir 100 mg einmal täglich für 2 Tage (für insgesamt 3 Tage einer intravenös verabreichten Therapie) bei 562 Patienten, darunter 8 Jugendliche (ab einem Alter von 12 Jahren und ab einem Gewicht von 40 kg) mit bestätigter SARS-CoV-2-Infektion und mindestens einem Risikofaktor für eine Progression zur Hospitalisierung untersucht. Die Risikofaktoren für eine Krankheitsprogression waren: Alter ≥60 Jahre, chronische Lungenerkrankung, Hypertonie, kardiovaskuläre oder zerebrovaskuläre Erkrankung, Diabetes mellitus, Adipositas, abwehrgeschwächter Zustand, chronische leichte oder mittelschwere Nierenerkrankung, chronische Lebererkrankung, aktuelle Krebserkrankung oder Sichelzellkrankheit. Geimpfte Patienten waren von der Studie ausgeschlossen.
Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert, stratifiziert nach Aufenthalt in einer spezialisierten Pflegeeinrichtung (ja/nein), Alter (< 60 versus ≥60 Jahre), und Region (USA versus ausserhalb der USA), um Remdesivir (n = 279) oder Placebo (n = 283) plus Standardbehandlung zu erhalten.
Das durchschnittliche Alter bei Studienbeginn war 50 Jahre (wobei 30% der Patienten mindestens 60 Jahre alt waren); 52% waren männlich, 80% waren Weisse, 8% waren Schwarze, 2% waren Asiaten und 44% waren Hispanoamerikaner oder Lateinamerikaner; der mediane Body-Mass-Index betrug 30,7 kg/m². Die häufigsten Begleiterkrankungen waren Diabetes mellitus (62%), Adipositas (56%) und Hypertonie (48%). Die mediane (Q1, Q3) Dauer der Symptome vor der Behandlung betrug 5 (3, 6) Tage, die mediane Viruslast betrug bei Studienbeginn 6,3 log10 Kopien/ml. Die demografischen Daten und Krankheitsmerkmale bei Studienbeginn waren zwischen den Remdesivir - und den Placebo-Behandlungsgruppen ausgewogen. Die nachträgliche exploratorische Analyse optionaler Biomarker-Proben zeigte, dass 14,8% der Patienten zu Studienbeginn serologisch positiv und 37,7% serologisch negativ waren (47,5% hatten der Entnahme optionaler Biomarkerproben nicht zugestimmt).
Der primäre Endpunkt war der Anteil von Patienten mit COVID-19-bedingter Hospitalisierung (definiert als mindestens 24 Stunden Akutbehandlung) oder die Gesamtmortalität nach 28 Tagen. Ereignisse (COVID-19-bedingte Hospitalisierung oder Gesamtmortalität nach 28 Tagen) traten bei 2 (0,7%) der mit Remdesivir behandelten Patienten auf, verglichen mit 15 (5,3%) Patienten, die im gleichen Zeitraum randomisiert dem Placebo zugeteilt waren; dies zeigt eine Reduzierung der COVID-19-bedingten Hospitalisierung bzw. der Gesamtmortalität im Vergleich zu Placebo um 87% (Hazard Ratio 0,134; [95% KI: 0,031 bis 0,586]; p = 0,0076). Bis Tag 28 wurden keine Todesfälle beobachtet. Sechs der 17 Hospitalisierungen betrafen Patienten mit bekanntem Serostatus zu Studienbeginn (serologisch positiv: n = 0 in der Remdesivir-Gruppe und n = 2 in der Placebo-Gruppe; serologisch negativ: n = 2 in der Remdesivir-Gruppe und n = 2 in der Placebo-Gruppe). Elf der 17 Hospitalisierungen betrafen Patienten mit nicht bekanntem Serostatus zu Studienbeginn in der Placebo-Gruppe und keine in der Remdesivir-Gruppe. Aufgrund der geringen Anzahl Patienten mit bekanntem Serostatus und der insgesamt niedrigen Ereignisrate kann keine Schlussfolgerung bezüglich der Wirksamkeit in den nach Serostatus stratifizierten Untergruppen gezogen werden.
Pädiatrie
Die Anwendung von Remdesivir bei Kindern wird unterstützt durch die Ergebnisse aus den bei Erwachsenen durchgeführten Studien und einer offenen Studie (Study 5823) bei 53 hospitalisierten pädiatrischen Patienten (siehe «Pharmakokinetik», Abschnitt «Kinder und Jugendliche»).
Studie GS-US-540-5823 ist eine einarmige, offene Studie, in der die Pharmakokinetik und Sicherheit von Remdesivir bei pädiatrischen Patienten im Alter von mindestens 28 Tagen und mit einem Körpergewicht von mindestens 3 kg mit COVID-19 (n = 53) untersucht wurden. Die Wirksamkeitsendpunkte waren sekundär und wurden deskriptiv analysiert und sind daher mit Vorsicht zu interpretieren. Die Studie läuft derzeit noch.
Fünf Kohorten wurden eingeschlossen: Patienten ≥12 Jahre und einem Gewicht von ≥40 kg (n = 12), Patienten < 12 Jahre und einem Gewicht von ≥40 kg (n = 5), Patienten ≥28 Tage und einem Gewicht von ≥20 bis < 40 kg (n = 12), Patienten ≥28 Tage und einem Gewicht von ≥12 bis < 20 kg (n = 12) und Patienten ≥28 Tage und einem Gewicht von ≥3 bis < 12 kg (n = 12).
Patienten mit einem Gewicht von ≥40 kg erhielten Remdesivir 200 mg an Tag 1, gefolgt von Remdesivir 100 mg einmal täglich an den nachfolgenden Tagen, Patienten mit einem Gewicht von ≥3 kg bis < 40 kg erhielten Remdesivir 5 mg/kg an Tag 1, gefolgt von Remdesivir 2,5 mg/kg einmal täglich an den nachfolgenden Tagen. Insgesamt haben 13 Patienten (24,5%) Remdesivir für 10 Tage erhalten.
Bei Studienbeginn lag das mediane Alter bei 7 Jahren (Q1, Q3: 2 bis 12 Jahre), 57% waren weiblich; 70% waren Weisse, 30% waren Schwarze und 44% waren Hispanoamerikaner oder Lateinamerikaner, das mediane Gewicht betrug 24,6 kg (Bereich: 4 kg bis 192 kg). Insgesamt waren 19 Patienten (37%) adipös (altersadaptierter BMI ≥95. Perzentil); 7 (58%), 2 (17%), 3 (27%), 3 (27%) und 4 (80%) Patienten in den Kohorten 1, 2, 3, 4 bzw. 8. Die häufigsten Komorbitäten waren Asthma (28%) und Herzerkrankungen (21%). Insgesamt 12 Patienten (23%) erhielten bei Therapiebeginn eine invasive mechanische Beatmung, 18 (34%) erhielten eine nicht-invasive mechanische Beatmung oder High-Flow-Sauerstofftherapie, 10 (19%) erhielten Low-Flow-Sauerstofftherapie und 13 (25%) erhielten keine zusätzliche Sauerstoffzufuhr. Die mediane Gesamtdauer (Q1, Q3) der Symptome und des Krankenhausaufenthalts vor der ersten Remdesivir-Dosis betrug 5 (3, 7) Tage bzw. 1 (1, 3) Tag.
Die mediane (Q1, Q3) Gesamtveränderung des klinischen Zustands betrug (bewertet auf einer 7-Punkte-Ordinalskala, die vom Tod [Punktzahl 1] zu Beatmungsunterstützung und abnehmende Sauerstoffzufuhr bis zur Entlassung aus dem Krankenhaus [Punktzahl 7] reichte) +2,0 (1,0; 4,0) Punkte an Tag 10 gegenüber dem Ausgangswert.
Die Genesung (definiert als eine Verbesserung von einem Ausgangswert des klinischen Status von 2 bis 5 auf einen Wert von 6 oder 7 oder eine Verbesserung von einem Ausgangswert von 6 auf einen Wert von 7) wurde bei 62% der Patienten an Tag 10 festgestellt, die mediane (Q1, Q3) Zeit bis zur Genesung betrug 7 (5, 16) Tage.
Insgesamt wurden bis Tag 10 60% der Patienten entlassen. Die meisten Patienten, d.h. 92% (49/53), erhielten zur Behandlung von COVID-19 neben Remdesivir mindestens 1 Begleitmedikament, darunter Immunmodulatoren und Entzündungshemmer. Drei Patienten verstarben während der Studie.