Pharmakokinetik

Absorption
Cenobamat wird nach oraler Verabreichung gut resorbiert (mindestens 88 % bezogen auf den Nachweis im Urin), wobei die mediane Tmax zwischen 1 und 4 Stunden nach Verabreichung einer oder mehrerer Dosen unter Fastenbedingungen im Bereich von 10 bis 400 mg liegt.
Die gleichzeitige Verabreichung mit einer fettreichen Mahlzeit (800-1'000 kcal mit 50 % Fett) zeigte keine signifikante Wirkung auf die Rate und das Ausmass der Resorption von Cenobamat.
Distribution
Das scheinbare Verteilungsvolumen (Vd/F) von Cenobamat nach oraler Verabreichung beträgt etwa 40-50 l. Die Plasmaproteinbindung von Cenobamat beträgt 60 % und ist unabhängig von der Konzentration in vitro. Cenobamat bindet primär an humanes Albumin-Protein.
Metabolismus
Cenobamat wird weitgehend metabolisiert. Der primäre Stoffwechselweg ist die Glucuronidierung über UGT2B7 und in geringerem Masse über UGT2B4. Zu den kleineren Stoffwechselwegen für Cenobamat gehört die Oxidation über CYP2E1, CYP2A6, CYP2B6 und in geringerem Masse über CYP2C19 und CYP3A4/5.
Elimination
Cenobamat und seine Metaboliten werden hauptsächlich über den Urin ausgeschieden (88% der Dosis). Die Exkretion via Fäzes machte nur 5,2 % der Dosis aus. Mehr als 50 % der Dosis wurde innerhalb von 72 Stunden ausgeschieden. Die scheinbare terminale Halbwertszeit von Cenobamat im Plasma betrug 50 bis 60 Stunden innerhalb des therapeutischen Bereichs von 100 mg/Tag bis 400 mg/Tag. Ein Steady State wird nach 14 Tagen erreicht.
Linearität/Nicht Linearität
Die Cmax von Cenobamat stieg proportional mit steigenden Dosen nach einmaliger oraler Gabe von 5 bis 750 mg, während die AUC in diesem Dosisbereich überproportional anstieg. Die Cenobamat Steady-State-Expositionen (Cmax und AUC) nahmen mit steigenden Dosen im therapeutischen Bereich (100 bis 400 mg) proportional zu, aber Dosen unter 100 mg/Tag werden möglicherweise schneller abgebaut.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Die Plasma-AUC von Cenobamat war bei Patienten mit leichter und mittelschwerer Leberfunktionsstörung nach einer einmaligen oralen Cenobamat-Gabe von 200 mg im Vergleich zu gesunden Kontrollen 1,9- und 2,3fach höher (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»). Die Wirkung einer schweren Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Cenobamat wurde nicht untersucht.
Nierenfunktionsstörungen
Die Plasma-AUC von Cenobamat war bei Patienten mit leichter (CLcr 60 bis < 90 ml/min) und mittelschwerer (CLcr 30 bis < 60 ml/min) Nierenfunktionsstörung nach einer einmaligen oralen Cenobamat-Gabe von 200 mg im Vergleich zu gesunden Kontrollen 1,4- bis 1,5fach höher. Bei Patienten mit schwerer (CLcr < 30 ml/min) Nierenfunktionsstörung veränderte sich die Plasma-AUC für Cenobamat nach einmaliger oraler Gabe von 100 mg Cenobamat im Vergleich zu gesunden Kontrollen nicht signifikant (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»). Die Wirkung einer Hämodialyse auf die Pharmakokinetik von Cenobamat wurde nicht untersucht.
Ältere Patienten
Basierend auf den Daten von Patienten im Alter von 18 bis 77 Jahren wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Cenobamat in Bezug auf das Alter beobachtet.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ontozry bei Patienten unter 18 Jahren wurde nicht untersucht.
Geschlecht
Es wurde kein Unterschied in der Pharmakokinetik von Cenobamat zwischen männlichen und weiblichen Patienten beobachtet.
Ethnische Zugehörigkeit
In einer Analyse zur Populations-PK von gepoolten Daten aus klinischen Studien von Patienten, die als asiatisch, schwarz, kaukasisch, hispanisch oder andere kategorisiert wurden, wurde kein klinisch signifikanter Effekt der ethnischen Zugehörigkeit auf die Pharmakokinetik von Cenobamat festgestellt.
Körpergewicht
Über einen Körpergewichtsbereich von 54 kg bis 112 kg wurde eine Abnahme der Exposition um 45 % geschätzt. Diese Variabilität wird bei der Festlegung einer Dosis von Cenobamat nicht als klinisch relevant angesehen. Bei Patienten, bei denen Gewichtsveränderungen von ≥30 % ihres ursprünglichen Körpergewichts oder mehr auftreten, müssen jedoch möglicherweise Anpassungen der Cenobamat-Dosis in Betracht gezogen werden.