Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
N06DA02
Wirkungsmechanismus
Donepezil ist ein spezifischer und reversibler Hemmstoff der Acetylcholinesterase, der wichtigsten Cholinesterase im Gehirn. Donepezil hemmt das Enzym Acetylcholinesterase um ein 1000-faches stärker als das Enzym Butyrylcholinesterase, welches hauptsächlich ausserhalb des Zentralnervensystems vorkommt.
Pharmakodynamik
Als AChE-Hemmer verstärkt Donepezil die cholinergen Funktionen im Zentralnervensystem, wodurch sein therapeutischer Nutzen entsteht. Da das Enzym AChE auch ausserhalb des Zentralnervensystems in den roten Blutzellen vorhanden ist, stellt die Messung der AChE-Aktivität in Erythrocytenmembranen einen Index für die Pharmakodynamik von Donepezil dar. Dieser Ersatzmarker wurde sowohl in einigen pharmakokinetischen/pharmakodynamischen Studien am Menschen als auch in kontrollierten, klinischen Studien untersucht.
Die Donepezil-Plasmakonzentrationen und die Messungen der AChE Hemmung bestätigten, dass die Donepezil-Konzentrationen und pharmakodynamischen Wirkungen bei Patienten in klinischen Studien voraussagbar sind.
Klinische Wirksamkeit
In klinischen Studien mit Alzheimer-Patienten führte die einmal tägliche Einnahme von Donepezil im Steady-State zu einer Hemmung der Acetylcholinesteraseaktivität von 63.5% bei 5 mg Dosierung, respektive 77.3% bei 10 mg Dosierung. Die Aktivität wurde dabei nach der Verabreichung von Donepezil in den Erythrozytenmembranen gemessen. Die durch Donepezil hervorgerufene Hemmung der Acetylcholinesterase (AChE) in den roten Blutzellen korreliert eng mit den Wirkungen in der Hirnrinde. Zusätzlich konnte eine signifikante Korrelation zwischen den Donepezil Plasmaspiegeln, der AChE-Hemmung und den Veränderungen auf der ADAScog Skala (Alzheimer Disease Assessment Scale, Cognitive Subscale) gezeigt werden. Das ADAScog Testverfahren ist sensitiv und gut validiert. Es prüft gewisse kognitive Leistungen, insbesondere Gedächtnis, Orientierung, Aufmerksamkeit, Verstand, Sprache und praktisches Verhalten.
Zwei randomisierte, doppelblinde Studien (Therapiedauer 12 bzw. 24 Wochen) zeigten statistisch signifikante Unterschiede zwischen Donepezil (5 und 10 mg 1× täglich) und Placebo bei allen Messungen mit den beiden «Untersuchungsverfahren der primären Wirkung» (ADAScog (siehe oben) und CIBI-C plus (Clinician's Interview Based Impression of Change-Plus Version)). Das CIBI-C Plus misst global die Veränderungen der «Funktionsfähigkeit» der Patienten. Diese wird durch die Prüfung von vier Hauptfunktionsgebieten erhoben (Allgemeines, Wahrnehmung, Verhalten und Aktivität im täglichen Leben). Die Analysen der sekundären Wirkungsvariablen MMSE (Mini Mental State Examination) und CDR-SB (Clinical Dementia Rating Scale - Sum of the boxes) unterstützt die Resultate der Analyse der primären Wirkung. In beiden Studien konnten die kognitiven Leistungen von Alzheimer-Patienten vorübergehend verbessert, resp. eine Verschlechterung der Symptome verzögert werden. Donepezil beeinflusst den degenerativen Prozess der Alzheimerschen Krankheit nicht.