Pharmakokinetik

Absorption
Die orale Verabreichung von Donepezil führt zu reproduzierbaren Plasmaspiegeln. Die maximale Konzentration wird 3 bis 4 Stunden nach Verabreichung erreicht. Die Plasmakonzentration und die AUC steigen proportional zur verabreichten Dosis. Die terminale Halbwertszeit liegt bei ungefähr 70 Stunden, so dass die Verabreichung bei 1× täglicher Dosierung allmählich zum Erreichen der «steady-state» Plasmakonzentration führt. Diese wird ca. 2-3 Wochen nach Beginn der Therapie erreicht. Nach Erreichen des «steady states» schwankt die Donepezil-Plasmakonzentration und die damit verbundene pharmakodynamische Aktivität nur gering. Dabei liegt die durchschnittliche maximale Konzentration bei 34.1 ng/ml für die 5 mg Dosis und bei 60.5 ng/ml für die 10 mg Dosis.
Die Absorption von Donepezil ist unabhängig von der Nahrungsaufnahme und der Einnahmezeit des Medikamentes (morgens oder abends).
Donepezil wird gut absorbiert. Die absolute orale Bioverfügbarkeit von Donepezil NOBEL lingual ist jedoch nicht bekannt.
Distribution
Das Verteilungsvolumen im «steady state» beträgt 12 l/kg. Donepezil wird zu etwa 96% an menschliche Plasmaproteine (hauptsächlich an Albumin zu ca. 75% und an alpha-1-saures Glycoprotein zu ca. 21% über Konzentrationen von 2-1000 ng/ml) gebunden. Die Verteilung von Donepezil in die verschiedenen Körpergewebe wurde nicht abschliessend untersucht. In einer Studie mit gesunden männlichen Freiwilligen blieben jedoch 240 Stunden nach einer einmaligen Dosis von 5 mg 14C-markiertem Donepezil 28% der Radioaktivität unauffindbar. Dies legt die Vermutung nahe, dass Donepezil und/oder seine Metaboliten länger als 10 Tage im Körper verbleiben können.
Das durchschnittliche Verhältnis Liquorkonzentration/Plasmakonzentration lag bei 15.7%.
Metabolismus
Donepezil wird hepatisch metabolisiert und die Elimination sowohl der Ausgangssubstanz als auch ihrer Metaboliten erfolgt hauptsächlich renal, da 79% der wiedererhaltenen Dosis im Urin gefunden wurden und die übrigen 21% im Fäzes. Ausserdem ist die Ausgangssubstanz, Donepezil, das hauptsächliche Eliminationsprodukt im Urin. Bei den wichtigsten Metaboliten von Donepezil handelt es sich um M1 und M2 (über O-Dealkylierung und Hydroxylierung), M11 und M12 (über Glucuronidierung von M1 bzw. M2), M4 (über Hydrolyse) und M6 (über N-Oxidierung).
Es gibt keine Anhaltspunkte für einen enterohepatischen Kreislauf von Donepezil und/oder einem seiner Metaboliten. Die Plasmakonzentration von Donepezil nimmt mit einer Halbwertszeit von ca. 70 Stunden ab.
Elimination
Siehe «Metabolismus».
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörung
Nach einer Einzeldosis war die Donepezil-Clearance bei Patienten mit stabiler Alkohol-Zirrhose (SGOT, SGPT: normal bis ungefähr viermal obere Normgrenze) um ca. 20% reduziert im Vergleich zu lebergesunden Patienten. Bei Frauen mit stabiler Leberzirrhose (Child Pugh A und B) wurde eine Verdoppelung der AUC von Donepezil festgestellt. Eine Anpassung der initialen Dosis (5 mg) ist nicht nötig. Eine allfällige Dosissteigerung auf 10 mg (siehe «Dosierung/Anwendung») erfordert eine besonders sorgfältige Überwachung. Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose (Child Pugh C) sollten nicht mit Donepezil NOBEL lingual behandelt werden.
Nierenfunktionsstörung
Nach einer Einzeldosis und nach multiplen Dosen wird die Donepezil-Clearance bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht beeinträchtigt, weshalb keine Dosisanpassung notwendig ist.
Ältere Patienten
Die durchschnittlichen Donepezil-Plasmakonzentrationen und die durchschnittlichen Plasmaausscheidungswerte sind bei älteren Alzheimer Patienten (gemessen in therapeutischer Untersuchung) und bei jungen gesunden Versuchspersonen vergleichbar.
Geschlecht, Rasse, Nikotin
Das Geschlecht, die Rasse und der anamnestische Nikotinabusus haben keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die Donepezil-Plasmakonzentration.