Präklinische Daten

Toxizität bei wiederholter Gabe
Bei Labortieren, denen Gefapixant verabreicht wurde, kam es zu Kristallurie, und es wurde bestätigt, dass die meisten Harnkristalle aus Gefapixant bestanden.
In einer 6-monatigen Studie zur oralen Toxizität nach wiederholter Gabe an Ratten wurden unter Dosen von 75, 225 und 450 mg/kg/Tag Harnkristalle beobachtet. Bei einer Dosis von 450 mg/kg/Tag (AUC0-24h = 70'700 ng*h/ml) zeigten sich mikroskopische Veränderungen in den Nieren (geweitete Tubuli infolge des Vorliegens von kristallinem Material, Degeneration der die Tubuli auskleidenden Epithelzellen und Entzündung des Interstitiums), im Ureter (Dilatation und Entzündung) und in der Harnblase (Hyperplasie der Transitionalzellen), die sich nach einem 8-wöchigen behandlungsfreien Intervall als reversibel erwiesen. Der no observed adverse effect level (NOAEL) lag in der 6-monatigen Rattenstudie bei 225 mg/kg/Tag, dies entspricht dem 4-Fachen der Exposition unter der RHD von 45 mg zweimal täglich.
In einer 9-monatigen Studie zur oralen Toxizität nach wiederholter Gabe an Hunden wurden unter Dosen von 25, 50 und 100 mg/kg/Tag Harnkristalle beobachtet. Bei einem männlichen Hund wurden am Ende der 9-monatigen Behandlungsphase unter der Dosis von 100 mg/kg/Tag (AUC0-24h = 292'000 ng*h/ml) mikroskopische Befunde einer fokalen minimalen Degeneration der Tubuli mit Beteiligung einzelner kortikaler Tubuli beobachtet. Der NOAEL lag in der 9-monatigen Hundestudie bei 50 mg/kg/Tag, dies entspricht dem 24-Fachen der Exposition unter der RHD von 45 mg zweimal täglich.
Genotoxizität
Gefapixant war in einer Reihe von In-vitro-Tests (Ames-Test, Chromosomenaberrationen in menschlichen peripheren Lymphozyten), sowie im In-vivo-Mikronucleustest an Ratten negativ.
Kanzerogenität
In Kanzerogenitätsstudien mit Gefapixant an Ratten (Dauer von 2 Jahren) und transgenen rasH2-Mäusen (Dauer von 6 Monaten) ergaben sich bei einer Exposition, die bis zum 9-Fachen (Ratten) bzw. 4-Fachen (Mäuse) der Humanexposition unter der RHD entsprach, keine Hinweise auf ein kanzerogenes Potenzial (keine behandlungsbedingten Tumoren).
Reproduktionstoxizität
Nach Verabreichung von Gefapixant bei weiblichen und männlichen Ratten zeigten sich bis zur höchsten getesteten Dosis von 675 mg/kg/Tag (entspricht etwa dem 9-Fachen der AUC beim Menschen unter der RHD) keine Effekte auf die Fertilität, das Paarungsverhalten oder die frühe embryonale Entwicklung.
Gefapixant wurde trächtigen Ratten während der Phase der Organogenese (Gestationstage [GT] 7-17) in Dosen von 120, 300 und 675 mg/kg/Tag oral verabreicht. In Dosen von bis zu 300 mg/kg/Tag, entsprechend einer Exposition von etwa dem 6-Fachen der Humanexposition unter der RHD, wurden keine unerwünschten Effekte auf die embryofetale Entwicklung verzeichnet. Bei einer Dosis von 675 mg/kg/Tag (etwa das 11-Fache der AUC unter der RHD) zeigte sich eine Reduktion der Fetalgewichte (um 6–7 % gegenüber den Kontrollen), die mit maternaler Toxizität bei dieser Dosis assoziiert war (Verminderung von Futteraufnahme und Gewichtszunahme).
Gefapixant wurde trächtigen Kaninchen während der Phase der Organogenese (GT 7–19) in Dosen von 100, 400 und 1500 mg/kg/Tag oral verabreicht. Unter einer maternaltoxischen Dosis (aufgrund von verminderter Futteraufnahme, Verlust von Körpergewicht und einem Abort) von 1500 mg/kg/Tag (etwa das 34-Fache der AUC unter der RHD) war keine unerwünschte Wirkung auf die embryofetale Entwicklung zu beobachten.
Gefapixant wurde Ratten während der Phase der Gestation und Laktation (Gestationstag 6 bis Laktationstag 20) in Dosen von 120, 300 und 675 mg/kg/Tag oral verabreicht. Unter einer maternaltoxischen Dosis (675 mg/kg/Tag), entsprechend dem etwa 11-Fachen der AUC unter der RHD, waren keine unerwünschten Effekte auf die prä- und postnatale Entwicklung zu verzeichnen.
Studien an trächtigen Ratten und Kaninchen haben gezeigt, dass Gefapixant über die Placenta auf den Fötus übertragen wird, wobei fetale Plasmakonzentrationen erreicht wurden, die bis zu 21 % (Ratten) bzw. 25 % (Kaninchen) der am 20. Gestationstag gemessenen maternalen Konzentrationen entsprachen.
In einer Laktationsstudie wurde Gefapixant nach oraler Gabe (bis zu 675 mg/kg/Tag) an Laktationstag 10 in die Milch von laktierenden Ratten ausgeschieden, wobei 1 Stunde nach der Gabe an Laktationstag 10 Konzentrationen in der Milch beobachtet wurden, die um das 4-Fache höher lagen als die maternalen Plasmakonzentrationen.