Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L04AX09
Wirkungsmechanismus
Die Pathophysiologie der MS ist facettenreich und wird durch anhaltende entzündliche und neurodegenerative Stimuli propagiert, die zumindest teilweise durch toxischen oxidativen Stress vermittelt werden. Aufgrund der Ähnlichkeiten zwischen Vumerity und Dimethylfumarat nimmt man an, dass Vumerity auf die Pathophysiologie der MS die gleichen Wirkungen hat wie Dimethylfumarat.
Präklinische Studien deuten darauf hin, dass die pharmakodynamischen Wirkungen von Dimethylfumarat und dessen Metaboliten Monomethylfumarat wahrscheinlich hauptsächlich über eine Aktivierung des Nuclear-Factor-(Erythroid-derived-2)-like-2 (Nrf2)-Transkriptionswegs vermittelt werden, der das zelluläre Abwehrsystem gegenüber einer Vielzahl potentiell toxischer Stimuli, einschliesslich Entzündungen und oxidativem Stress, darstellt. Es wurde gezeigt, dass Dimethylfumarat bei Patienten Nrf2-abhängige antioxidative Gene hochreguliert (z.B. NAD(P)H Dehydrogenase, Quinon 1 [NQO1]), was eine klinische pharmakodynamische Aktivität von Dimethylfumarat beim Menschen bestätigt.
Dimethylfumarat verringert entzündliche Reaktionen sowohl in peripheren als auch zentralen Zellen und fördert die Zytoprotektion von Zellen des zentralen Nervensystems gegen toxische Faktoren, wobei es positive Wirkungen auf Signalwege zeigt, welche die Pathologie der Multiplen Sklerose bekanntermassen negativ beeinflussen. Vumerity und Dimethylfumarat werden vor der systemischen Zirkulation durch Esterasen schnell hydrolysiert und in den primären aktiven Metaboliten Monomethylfumarat umgewandelt. Der Mechanismus, über den Vumerity und Dimethylfumarat therapeutische Wirkungen bei Multipler Sklerose ausüben, ist jedoch nicht vollständig geklärt.
Pharmakodynamik
Aktivierung des Nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2 (Nrf2) Transkriptionswegs
Der Wirkungsmechanismus von Vumerity und Dimethylfumarat wird wahrscheinlich zumindest teilweise durch Aktivierung des antioxidativen Nrf2 Transkriptionswegs vermittelt. Nach 12 oder 48 Wochen oraler Behandlung mit Dimethylfumarat lassen sich im Blut von MS-Patienten erhöhte Konzentrationen biologischer Response-Marker einer Nrf2-Aktivierung nachweisen (z.B. NAD(P)H-Dehydrogenase und Quinon 1 [NQO1]). Diese klinischen Daten scheinen im Einklang zu sein mit präklinischen Studien, bei denen in vielen Gewebsarten eine von Dimethylfumarat abhängige Aufregulierung von Nrf2-antioxidant-response-Genen nachgewiesen wurde. Die Zusammenhänge zwischen NQO1-Blutspiegeln und dem Mechanismus/den Mechanismen, durch den/die Dimethylfumarat seine Wirkungen bei MS entfaltet, sind unbekannt.
Wirkungen auf das Immunsystem
In präklinischen und klinischen Studien zeigte Dimethylfumarat antiinflammatorische und immunmodulierende Eigenschaften. Dimethylfumarat und Monomethylfumarat, der Primärmetabolit von Dimethylfumarat, verringerten in präklinischen Modellen signifikant die Aktivierung von Immunzellen und die anschliessende Freisetzung von pro-inflammatorischen Zytokinen als Antwort auf inflammatorische Stimuli und beeinflussten darüber hinaus in klinischen Studien über eine Herunterregulation von pro-inflammatorischen Zytokinprofilen (TH1, TH17) die Phänotypen der Lymphozyten in Richtung anti-inflammatorischer Produktion (TH2). Dimethylfumarat zeigt in mehreren Modellen der entzündlichen und neuroinflammatorischen Schädigung eine therapeutische Aktivität und scheint auch die Integrität der Blut-Hirn-Schranke zu fördern.
In Phase-3-Studien verringerten sich die mittleren Lymphozytenwerte nach der Behandlung mit Dimethylfumarat während dem ersten Jahr im Durchschnitt um ungefähr 30% des Ausgangswerts und erreichten ein nachfolgendes Plateau. Die anti-inflammatorischen und immunmodulatorischen Wirkungen erscheinen konsistent mit der signifikanten klinischen Aktivität, mit der Dimethylfumarat Gehirnläsionen und Schübe bei Patienten mit Multipler Sklerose reduziert.
Wirkungen auf das zentrale Nervensystem
In präklinischen Studien konnte Monomethylfumarat in das zentrale Nervensystem eindringen und förderte dort zyto- und neuroprotektive Reaktionen. Dimethylfumarat und Monomethylfumarat verbessern signifikant die Zellviabilität in Primärkulturen von Astrozyten und Neuronen nach oxidativer Belastung, was darauf hindeutet, dass Monomethylfumarat und Dimethylfumarat auf direktem Weg eine Neurodegeneration in Reaktion auf toxischen Stress verhindern. Modelle der akuten neurotoxischen Schädigung und genetische Modelle für neurodegenerative Erkrankungen bestätigen, dass Dimethylfumarat einen therapeutischen Nutzen hinsichtlich der Verringerung neuronaler und funktioneller Schädigung infolge verschiedener Arten toxischer Stimuli und anderer Formen des mit neurodegenerativen Erkrankungszuständen einhergehenden zellulären Stresses bietet. Diese präklinischen Daten in Kombination mit bildgebenden und funktionellen Endpunkten aus klinischen Studien deuten darauf hin, dass Vumerity und Dimethylfumarat einen neuroprotektiven Nutzen für das zentrale Nervensystem begünstigen kann.
Wirkungen auf das gastrointestinale System
In einer doppelblinden klinischen Studie, welche die gastrointestinale Verträglichkeit von Vumerity und Dimethylfumarat verglich, zeigte sich unter Vumerity eine verminderte Inzidenz unerwünschter gastrointestinaler Ereignisse sowie von zum Behandlungsabbruch führenden unerwünschten gastrointestinalen Ereignissen im Vergleich zu Dimethylfumarat (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Wirkungen auf das kardiovaskuläre System
In einer doppelblinden Placebo- und Verum-kontrollierten gründlichen QT-Studie an gesunden Probanden hatte Vumerity in Dosierungen bis zur zweifachen empfohlenen Dosis (924 mg 2 × tgl.) keine klinisch relevante Wirkung auf das QTc-Intervall.
Wirkungen des Metaboliten HES
2-Hydroxyethyl-Succinimid (HES) ist ein wesentlicher inaktiver Metabolit von Vumerity. In-vitro-Studien zeigten keine biologischen Aktivitäten von HES in Konzentrationen, die ähnlich oder höher waren als die klinisch beobachteten Konzentrationen, und es liess sich keine Interferenz mit der biologischen Aktivität von Monomethylfumarat nachweisen. Um die mögliche Wirkung von HES auf die Wirksamkeit in vivo zu beurteilen, testete man Vumerity im Vergleich mit Dimethylfumarat in einem Standard-Modell der MS bei Ratten und es fand sich eine ähnliche Wirksamkeit von Vumerity und Dimethylfumarat. Dies zeigt, dass HES die Wirksamkeit in vivo nicht beeinträchtigt. In der 96-wöchigen klinischen Studie mit Vumerity bei MS-Patienten (EVOLVE-MS-1) schien HES keine klinisch relevante Auswirkung auf das Sicherheitsprofil von Vumerity zu haben.
Klinische Wirksamkeit
Vumerity und Dimethylfumarat werden nach oraler Einnahme durch Esterasen rasch zum gleichen aktiven Metaboliten Monomethylfumarat metabolisiert, bevor sie den Körperkreislauf erreichen. Die Vergleichbarkeit der Pharmakokinetik (PK) von Vumerity und Dimethylfumarat wurde durch die Analyse der Monomethylfumarat-Exposition nachgewiesen (siehe «Pharmakokinetik»), und es wird erwartet, dass die Wirksamkeitsprofile gleich sind. Die in den folgenden Abschnitten beschriebenen klinischen Studien wurden unter Verwendung von Dimethylfumarat durchgeführt.
Es wurden zwei zweijährige randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studien [DEFINE, 1'234 Patienten und CONFIRM, 1'417 Patienten] und eine achtjährige Verlängerungsstudie mit 2 Phasen [ENDORSE, 1'736 Patienten] bei Patienten mit schubförmig remittierend verlaufender Multipler Sklerose (Relapsing Remitting MS, RRMS) durchgeführt. An diesen Studien nahmen keine Patienten mit progredienten Formen von MS teil. Wirksamkeit (siehe Tabelle unten) und Sicherheit wurden in zwei der drei Studien (DEFINE und CONFIRM), einschliesslich bei Patienten mit Expanded Disability Status Scale (EDSS)-Werten zwischen 0 und einschliesslich 5 gezeigt, die mindestens einen Schub während des Jahres vor der Randomisierung erlitten hatten, oder bei denen innerhalb 6 Wochen vor Randomisierung eine Magnetresonanztomographie (Magnetic Resonance Imaging, MRI)-Aufnahme des Gehirns mindestens eine Gadolinium anreichernde (Gd+) Läsion zeigte.
In DEFINE und in CONFIRM wurde Dimethylfumarat entweder in der Dosierung von 240 mg zweimal oder 240 mg dreimal täglich untersucht (DEFINE: 410 Patienten zweimal, 416 Patienten dreimal täglich; CONFIRM: 359 Patienten zweimal, 345 Patienten dreimal täglich). Die Wirksamkeit von beiden Dosierungen war vergleichbar: es fand sich keine bessere Wirksamkeit bei schlechterer Verträglichkeit der höheren Dosierung. CONFIRM enthielt das Auswerter-verblindete Vergleichspräparat Glatirameracetat (d.h. der Studienarzt/Prüfer, der das Ansprechen auf die Studienbehandlung beurteilt, ist verblindet, nicht jedoch der Patient oder der behandelnde Studienarzt).
Mediane Werte der Ausgangscharakteristika in DEFINE: Alter 39 Jahre, Anzahl der Jahre seit Diagnose 4.0 Jahre und EDSS-Score zu Beginn der Studie 2.0. Mediane Werte der Ausgangscharakteristika in CONFIRM: Alter 37 Jahre, Anzahl der Jahre seit Diagnose 3.0 Jahre und EDSS-Score zu Beginn der Studie 2.5.
Im Vergleich zu Placebo wiesen die mit Dimethylfumarat behandelten Patienten eine statistisch signifikante Reduktion des primären Endpunkts in DEFINE (Anteil der Patienten, die nach 2 Jahren einen Schub erlitten hatten) sowie des primären Endpunkts in CONFIRM (jährliche Schubrate nach 2 Jahren) auf.
Dimethylfumarat zeigte nur in DEFINE, nicht jedoch in CONFIRM, eine statistisch signifikante Reduktion des Fortschreitens der Behinderung nach 12 Wochen. Bei Betrachtung des Fortschreitens der Behinderung nach 24 Wochen zeigten beide Studien keine statistisch signifikante Reduktion.
Tabelle 3: Klinische Resultate der DEFINE und CONFIRM

a Alle Analysen der klinischen Endpunkte waren Intent-to-Treat-Analysen;
b für die MRI-Analysen wurde die MRI-Kohorte verwendet;
* P-Wert <0.05;
** P-Wert <0.01;
*** P-Wert <0.0001;
# Statistisch nicht signifikant.
Langzeitdaten
In ENDORSE, einer achtjährigen Zwei-Phasen-Verlängerungsstudie, wurden 1'736 geeignete Patienten mit RRMS aus DEFINE und CONFIRM aufgenommen. Die erste Phase war eine Studie mit multizentrischem, randomisiertem Dosisvergleich mit Parallelgruppen und verblindeter Dosisgabe, in der Patienten Dimethylfumarat in einer Dosis von 240 mg zweimal täglich oder 240 mg dreimal täglich erhielten. Die zweite Phase war eine offene Studie, in der alle Patienten zweimal täglich Dimethylfumarat in einer Dosis von 240 mg erhielten. Geeignete Patienten wurden beim Besuch in Woche 96 (Besuch 24) im Rahmen der vorhergehenden DEFINE oder CONFIRM aufgenommen, der als Baseline-Besuch für diese Verlängerungsstudie diente.
Das primäre Ziel von ENDORSE war die Beurteilung der Langzeitsicherheit von Dimethylfumarat. Die sekundären Ziele waren die Beurteilung der Langzeitwirksamkeit von Dimethylfumarat anhand klinischer Endpunkte (einschliesslich Rezidiv und ARR) und des Fortschreitens der Behinderung (EDSS) sowie in Bezug auf MS-Hirnläsionen in MRI-Scans. Das mediane Alter der Patienten betrug 40,0 Jahre. Die meisten Patienten (945 Teilnehmer, 54%) nahmen mindestens 7 Jahre an der Studie teil, und die mediane Dauer der Teilnahme an der Studie (minimal, maximal), betrug 6,759 (0,04; 10,98) Jahre.
Im ersten Jahr der Behandlung mit Dimethylfumarat zweimal täglich in ENDORSE lag die adjustierte ARR (95%-KI) zwischen 0,139 (0,105; 0,184) und 0,178 (0,108; 0,295) und war auch in Jahr 8 niedrig; sie lag zwischen 0,077 (0,039; 0,153) und 0,111 (0,053; 0,233) (siehe Tabelle 3).
Tabelle 3: Adjustierte ARR in Jahr 1 und Jahr 8 für zweimal täglich behandelte Patienten in der Studie ENDORSE

a Aus einem Modell für negative binomiale Regression, adjustiert nach EDSS-Score zum Studienbeginn (≤2,0 vs. > 2,0), Alter zum Studienbeginn (< 40 vs. ≥40), Region und Anzahl der Schübe in dem 1 Jahr vor der Aufnahme in die Studie DEFINE/CONFIRM.
b Aus einem Poisson-Regressionsmodell, adjustiert nach EDSS-Score zum Studienbeginn (≤2,0 vs. > 2,0), Alter zum Studienbeginn (< 40 vs. ≥40), Region und Anzahl der Schübe in dem 1 Jahr vor der Aufnahme in die Studie DEFINE/CONFIRM.
In der ENDORSE Studie lag der mittlere (mediane) EDSS-Score zur Baseline in der zweimal täglich behandelnden Gruppe zwischen 2,42 (2,00) und 2,64 (2,0). Der geschätzte Anteil der Patienten mit bestätigter Behinderungsprogression (95%-KI) ab Beginn der ENDORSE bis zum achten Jahr der Behandlung mit Dimethylfumarat (zweimal täglich) lag zwischen 0,326 (0,279; 0,380) und 0,343 (0,272; 0,427).
Tabelle 4 zeigt den EDSS zum Studienbeginn und in Woche 384.
Tabelle 4: Mittlerer EDSS-Score zum Studienbeginn und in Woche 384 für zweimal täglich behandelte Patienten in der Studie ENDORSE

In der ENDORSE Studie wurden 752 Patienten (367 in der Gruppe, die jeweils zweimal täglich Dimethylfumarat enthielt) in eine MRI-Kohorte eingeschlossen, zu der auch Patienten gehörten, die zuvor in die MRI-Kohorte von DEFINE oder CONFIRM aufgenommen worden waren. Aufgrund von Einschränkungen der Fallzahl werden die MRI-Ergebnisse nur bis zu Jahr 6 von ENDORSE vorgestellt. Der Anteil der Patienten ohne Gd+-Läsionen im Jahr 6 lag zwischen 90% und 100%. Die mittlere Anzahl neuer T1-hypointenser Läsionen über 6 Jahre, adjustiert nach Region und Baseline-Volumen der T1-Läsionen (basierend auf einer negativen binomialen Regression), lag zwischen 1,060 (1,0) und 3,419 (2,0).