Präklinische Daten

Toxizität bei wiederholter Gabe
Nierentoxizität zeigte sich nach wiederholter oraler Verabreichung von Diroximelfumarat an Ratten und Affen. Befunde an den Nieren waren eine tubuläre Degeneration/Nekrose mit Regeneration, tubuläre Hypertrophie und/oder interstitielle Fibrose, erhöhtes Gewicht der Nieren und funktionelle Veränderungen der klinisch-pathologischen Parameter (Volumen des Urins, spezifisches Gewicht und Biomarker einer Nierenschädigung). In den Studien zur chronischen Toxikologie kam es zu unerwünschten Befunden an der Niere bei Monomethylfumarat-Expositionen bei Ratten bzw. Affen von ungefähr ≥1 × bzw. ≥2.6 × der Exposition der RHD von Diroximelfumarat basierend auf dem AUC.
Die gastrointestinale Toxizität bei Mäusen und Ratten bestand aus einer Hyperplasie der Mucosa und Hyperkeratose im Vormagen und Duodenum in Mäusen bzw. Ratten bei 11-facher bzw. 3-facher Exposition der RHD von Diroximelfumarat basierend auf dem AUC. Zum Vormagen der Mäuse und Ratten gibt es beim Menschen nichts Entsprechendes.
Eine kardiale Toxizität bestehend aus einer Entzündung des Herzens und Nekrose wurde in der 91-tätigen Rattenstudie bei drei männlichen Ratten bei der 4-fachen Exposition des RHD von Diroximelfumarat basierend auf dem AUC beobachtet. In der länger dauernden chronischen Rattenstudie wurden diese Befunde nicht beobachtet.
Knochen-Toxizität bestehend aus teilweise reversiblen Schäden der Epiphysenfuge am proximalen und distalen Femur und an der proximalen Tibia wurde in der 91-tägigen Studie bei Affen bei 15-fachen Expositionen des RHD von Diroximelfumarat basierend auf dem AUC beobachtet. Diese Befunde wurden in der länger dauernden chronischen Affenstudie nicht beobachtet.
Bei der Verabreichung von Diroximelfumarat an Ratten-Jungtiere vom postnatalen Tag (PND) 25 bis zum PND 63 waren eine Verringerung der Länge, Masse und Dichte des Oberschenkelknochens, Veränderungen der Knochengeometrie sowie ein reduziertes Körpergewicht zu beobachten. Unerwünschte Knochentoxizität trat bei Ratten-Jungtieren bei Expositionen auf, die mindestens das 6-fache der Exposition bei der RHD von Diroximelfumarat (AUC) betrug.
Testikuläre Toxizität bestehend aus einer minimalen Degeneration des Keimepithels, einer erhöhten Inzidenz von Riesenspermatiden, einer geringfügigen Abnahme der Spermatiden im tubulären Epithel und einer Abnahme des Hodengewichts wurde in einer 28-tägigen Studie bei CByB6F1-Mäusen (rasH2-Mäusen aus dem gleichen Wurf des Wildtyps) beobachtet. Diese Befunde wurden bei einer 15-fachen Exposition des RHD von Diroximelfumarat basierend auf dem AUC beobachtet.
Mutagenität
Diroximelfumarat war im in vitro Ames Test nicht mutagen. Im in-vitro-Chromosomenaberrations-Test in Lymphozyten aus dem peripheren Blut des Menschen war Diroximelfumarat klastogen, aber im in vivo Mikronukleus-Test und Comet-Assay an Ratten war Diroximelfumarat nicht klastogen/genotoxisch.
Karzinogenität
Die orale Verabreichung von Diroximelfumarat (0, 0, 30, 100, 300 oder 1000 [nur weibliche Tiere] mg/kg/Tag) über 26 Wochen an Tg.rasH2-Mäuse führte zu keinem Tumor in Verbindung mit Arzneimittel. Bei der höchsten untersuchten Dosis entsprach die Plasmaexposition von MMF und HES (der zirkulierenden Hauptverbindung im Zusammenhang mit dem Arzneimittel beim Menschen) dem 3–13-Fachen (MMF) bzw. dem 1–4-Fachen (HES) der Exposition beim Menschen bei der empfohlenen Dosis (RHD) von 924 mg/Tag.
Die orale Verabreichung von Diroximelfumarat (0, 0, 15, 50 oder 150 mg/kg/Tag) an männliche und weibliche Ratten führte bei der höchsten untersuchten Dosis zu einer Zunahme von Tumoren (testikuläre Leydigzell-Adenome) bei männlichen Tieren. Bei der höheren Dosis, die nicht mit Tumoren im Zusammenhang mit dem Arzneimittel assoziiert war (50 mg/kg/Tag), entsprach die Plasmaexposition von MMF der Exposition beim Menschen bei der empfohlenen Dosis (RHD) von 924 mg/Tag und war die Plasmaexposition von HES geringer als die Exposition beim Menschen bei der RHD.
Reproduktionstoxizität
Keine unerwünschten Wirkungen auf die Fertilität wurden beobachtet nach der oralen Verabreichung von Diroximelfumarat an männliche Ratten (0, 40, 120 oder 400 mg/kg/Tag) vor und während der Paarung mit unbehandelten Weibchen sowie – in einer weiteren Studie – an weibliche Ratten (0, 40, 120 oder 450 mg/kg/Tag) vor und während der Paarung mit unbehandelten Männchen und anschliessend bis zum Gestationstag 7. Bei den höchsten untersuchten Dosierungen betrug die Plasmaexposition (AUC) von MMF etwa das 7–9-fache der Exposition beim Menschen bei der RHD. Die Plasmakonzentration von HES wurde nicht bestimmt.
Die orale Verabreichung von Diroximelfumarat (0, 40, 100 oder 400 mg/kg/Tag) an trächtige Ratten während der Organogenese führte zu einer Verringerung des fetalen Körpergewichts und einer Zunahme von Skelettvariationen bei der höchsten untersuchten Dosis, die mit maternaler Toxizität einherging. Bei der Dosis, bei der keine unerwünschten Wirkungen auf die embryofetale Entwicklung auftraten (100 mg/kg/Tag), betrug die Plasmaexposition (AUC) von MMF und HES (der zirkulierenden Hauptverbindung im Zusammenhang mit dem Arzneimittel beim Menschen) etwa das 2-fache der Exposition beim Menschen bei der empfohlenen Dosis (RHD) von 924 mg/Tag.
Die orale Verabreichung von Diroximelfumarat (0, 50, 150 oder 350 mg/kg/Tag) an trächtige Kaninchen während der Organogenese führte bei der mittleren und der hohen Dosis zu einer Zunahme fetaler Skelettfehlbildungen sowie bei der höchsten untersuchten Dosis zu einer Verringerung des fetalen Körpergewichts und zu einer Zunahme der embryofetalen Todesfälle und Skelettvariationen. Die mittlere und hohe Dosis ging mit maternaler Toxizität einher. Bei der Dosis, bei der keine unerwünschten Wirkungen auf die embryofetale Entwicklung auftraten (50 mg/kg/Tag), entsprach die Plasmaexposition (AUC) von MMF etwa der Exposition beim Menschen bei der RHD, die Plasmaexposition von HES war geringer als die Exposition beim Menschen bei der RHD.
Die orale Verabreichung von Diroximelfumarat (0, 40, 100 oder 400 mg/kg/Tag) an Ratten während der Gestation und Laktation führte bei der höchsten untersuchten Dosis zu einer Verringerung des Körpergewichts, die beim erwachsenen Tier fortbestand, und zu unerwünschten Wirkungen auf die neurobehaviorale Funktion der Jungtiere. Bei der Dosis, bei der keine unerwünschten Wirkungen auf die embryofetale Entwicklung auftraten (100 mg/kg/Tag), betrug die Plasmaexposition (AUC) von MMF etwa das 3-fache der Exposition beim Menschen bei der RHD, die Plasmaexposition von HES entsprach der Exposition beim Menschen bei der RHD.