Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
J05AX25
Wirkungsmechanismus
Baloxavir marboxil ist ein Prodrug, das durch Hydrolyse in seinen aktiven Metaboliten Baloxavir überführt wird, der eine Wirksamkeit gegen Influenza aufweist. Baloxavir wirkt auf die Aktivität der cap-abhängigen Endonuklease (CEN), ein Influenzavirus-spezifisches Enzym in der Polymerase-Acidic-Untereinheit des viralen RNA-Polymerasekomplexes und hemmt dadurch die Transkription von Influenzavirusgenomen, was zur Verhinderung der Replikation der Influenzaviren führt. Die mittlere inhibitorische Konzentration (IC50) von Baloxavir in einem Enzyminhibitionsassay betrug bei Influenza-A-Viren 1,4 bis 3,1 nmol/l und bei Influenza-B-Viren 4,5 bis 8,9 nmol/l.
Pharmakodynamik
Präklinische Studien belegen eine starke antivirale Aktivität von Baloxavir gegen Influenza A- und Influenza B-Viren in vitro und in vivo. Die antivirale Aktivität von Baloxavir gegen Laborstämme und klinische Isolate von Influenza A- und Influenza B-Viren wurde im MDCK-Zellkulturtest bestimmt. Die mediane effektive Konzentration (EC50) von Baloxavir betrug bei Virusstämmen des Subtyps A/H1N1 0,73 nmol/l (n = 31; Bereich: 0,20–1,85 nmol/l), bei Virusstämmen des Subtyps A/H3N2 0,83 nmol/l (n = 33; Bereich: 0,35–2,63 nmol/l) und bei Typ-B-Virusstämmen 5,97 nmol/l (n = 30; Bereich: 2,67–14,23 nmol/l). In einem Assay auf der Basis von MDCK-Zellen zur Senkung des Virustiters lagen die EC90-Werte (90%ige wirksame Konzentration) von Baloxavir bei Viren der Subtypen A/H1N1 und A/H3N2 im Bereich von 0,46 bis 0,98 nmol/l, bei Viren der aviären Subtypen A/H5N1 und A/H7N9 im Bereich von 0,80 bis 3,16 nmol/l und bei Typ-B-Viren im Bereich von 2,21 bis 6,48 nmol/l.
Viren mit der PA/I38T/M/F/N/S Mutation, die in vitro oder in klinischen Studien ausgewählt wurden, wiesen eine verringerte Empfindlichkeit gegenüber Baloxavir auf. Baloxavir ist wirksam gegen Stämme mit Resistenzen gegen Neuraminidase-Hemmer, einschliesslich H274Y bei A/H1N1, E119V und R292K bei A/H3N2 und R152K und D198E bei Typ-B-Viren, H274Y bei A/H5N1, R292K bei A/H7N9.
Der Zusammenhang zwischen antiviraler Aktivität in Zellkultur und der Hemmung der Replikation von Influenzaviren beim Menschen wurde nicht untersucht.
Bei einer Konzentration, die dem Doppelten der erwarteten Exposition gegenüber der empfohlenen Dosierung entsprach, bewirkte Xofluza keine Verlängerung des QTc-Intervalls.
Klinische Wirksamkeit
Behandlung von Influenza
Ansonsten gesunde Patienten im Erwachsenen- und Jugendalter
CAPSTONE-1 (Studie 1601T0831)
Die Studie 1601T0831 ist eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische, placebo- und aktiv-kontrollierte Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit einer oralen Einzeldosis von Xofluza im Vergleich zu Placebo oder Oseltamivir bei ansonsten gesunden erwachsenen und jugendlichen (≥12 Jahre bis ≤64 Jahre, die mindestens 40 kg wogen) Influenza-Patienten.
Insgesamt wurden für diese Studie 1'436 Patienten während der Influenza-Saison 2016-2017 der Nordhalbkugel behandelt. Die Patienten wurden randomisiert und erhielten je nach Gewicht 40 mg oder 80 mg Xofluza (< 80 kg bzw. ≥80 kg), oder zweimal täglich 75 mg Oseltamivir über 5 Tage (bei einem Alter von > 20 Jahren), oder ein Placebo. Der vorherrschende Influenzavirusstamm in dieser Studie war der Subtyp A/H3 (84,8 % bis 88,1 %), gefolgt vom B-Typ (8,3 % bis 9,0 %) und dem Subtyp A/H1N1pdm (0,5 % bis 3,0 %). In der Studie waren 78 % der Patienten asiatisch, 17 % waren weisser und 4 % schwarzer Hautfarbe oder Afroamerikaner. Von den 1'436 der in die Studie aufgenommenen Patienten hatten 1'062 mittels Reverse-Transkription-Polymerasekettenreaktion (RT-PCR) bestätigte Influenza und wurden in die Wirksamkeitsanalyse einbezogen (Xofluza: n = 455, Placebo: n = 230 oder Oseltamivir: n = 377).
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Zeit bis zur Linderung der Symptome (Husten, Halsschmerzen, Kopfschmerzen, verstopfte Nase, Fieber oder Schüttelfrost, Muskel- oder Gelenkschmerzen und Müdigkeit). Im Vergleich zu Placebo wurde für Xofluza eine statistisch signifikante Verbesserung in Bezug auf den primären Endpunkt festgestellt (siehe Tabelle 2).
Tabelle 2: Zeit bis zur Symptomlinderung bei ansonsten gesunden Patienten mit Influenza (Xofluza vs. Placebo)

Der Vergleich der Xofluza-Gruppe mit der Oseltamivir-Gruppe zeigte keinen statistisch signifikanten Unterschied in Bezug auf die Zeit bis zur Linderung der Symptome (53,5 Std. vs. 53,8 Std). Die Zahl der Patienten, die Xofluza mit der empfohlenen Dosis erhielten und mit dem Influenzavirus vom Typ B infiziert waren, beschränkte sich auf 38 Patienten. In der Untergruppe mit Influenza B betrug die mittlere Dauer bis zur Symptomlinderung bei Patienten, die 40 mg oder 80 mg Xofluza erhielten, 93 Stunden (95 %-KI: 53, 135) gegenüber 77 Stunden (95 %-KI: 47, 189) bei Patienten, die Placebo erhielten.
Studie 1518T0821
Diese Phase-2-Studie diente zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit einer oralen Einzeldosis von Xofluza im Vergleich zu Placebo bei ansonsten gesunden Erwachsenen (≥20 Jahre bis ≤64 Jahre) mit Influenza. Insgesamt wurden 400 Patienten während der Influenza-Saison 2015-2016 in Japan in eine von drei Xofluza-Dosisgruppen (10, 20 oder 40 mg) oder in eine Placebo-Gruppe randomisiert. Der vorherrschende Influenzavirusstamm war der Subtyp A/H1N1pdm (61 % bis 71 %), gefolgt vom B-Typ (21 % bis 24 %) und dem Subtyp A/H3N2 (5 % bis 13 %).
Die mediane Zeit bis zur Symptomlinderung war im Vergleich zur Placebo-Gruppe in allen Dosisgruppen signifikant kürzer (p < 0,05). Nach Gabe von 40 mg Xofluza betrug die mediane Zeit bis zur Symptomlinderung 49,5 Stunden (95 %-KI: 44,5; 64,4) verglichen mit 77,7 Stunden (95 %-KI: 67,6; 88,7) in der Placebo-Gruppe.
Die Zahl der Patienten, die Xofluza mit der empfohlenen Dosis erhielten und mit dem Influenzavirus vom Typ-B infiziert waren, beschränkte sich auf 24 Patienten. In der Untergruppe mit Influenza B betrug die mittlere Dauer bis zur Symptomlinderung bei Patienten, die 40 mg Xofluza erhielten, 63 Stunden (95 %-KI: 43, 70) gegenüber 83 Stunden (95 %-KI: 58, 93) bei Patienten, die Placebo erhielten.
Ansonsten gesunde pädiatrische Patienten (im Alter von 1 bis < 12 Jahren)
miniSTONE-2 (Studie CP40563)
Die Studie CP40563 war eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische, aktiv-kontrollierte Studie zur Bewertung der Sicherheit, Pharmakokinetik und Wirksamkeit einer oralen Einzeldosis von Xofluza im Vergleich zu Oseltamivir bei ansonsten gesunden pädiatrischen Patienten (im Alter von 1 Jahr bis < 12 Jahren) mit grippeähnlichen Symptomen.
Insgesamt 173 Patienten wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert, um eine orale Einzeldosis Baloxavir marboxil basierend auf dem Körpergewicht (2 mg/kg bei Patienten mit einem Gewicht von < 20 kg oder 40 mg bei Patienten mit einem Gewicht von ≥20 kg) oder Oseltamivir (Dosis bezogen auf das Körpergewicht) über 5 Tage zu erhalten. Der vorherrschende Influenzavirusstamm in dieser Studie war der Subtyp A/H3. Das primäre Ziel war der Vergleich der Sicherheit einer Einzeldosis Baloxavir marboxil mit der Sicherheit von über 5 Tage zweimal täglich verabreichtem Oseltamivir (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen, Behandlung von Influenza»). Ein sekundäres Ziel war der Vergleich der Wirksamkeit von Baloxavir marboxil mit Oseltamivir anhand der Wirksamkeitsendpunkte, einschliesslich der Zeit bis zur Linderung der Anzeichen und Symptome der Influenza (Husten- und Nasenbeschwerden, Zeit bis zur Wiederherstellung des normalen Gesundheits- und Aktivitätszustandes, sowie Dauer des Fiebers).
Tabelle 3: Zeit bis zur Linderung der Anzeichen und Symptome der Influenza

Hochrisikopatienten
CAPSTONE-2 (Studie 1602T0832)
Die Studie 1602T0832 war eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische, placebo- und aktiv-kontrollierte Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit einer oralen Einzeldosis von Xofluza im Vergleich zu Placebo oder Oseltamivir bei Erwachsenen und Jugendlichen (≥12 Jahre) mit Influenza und hohem Risiko für Influenza-bedingte Komplikationen (z.B. Asthma oder chronische Lungenerkrankung, endokrine Störungen, Herzerkrankungen, Alter ≥65 Jahre, Stoffwechselstörungen, krankhafte Adipositas). Patienten, die innerhalb der letzten 5 Jahren an Krebs erkrankten (es sei denn, es handelte sich um nichtmelanomatösen Hautkrebs), eine unbehandelte HIV-Infektion oder eine behandelten HIV-Infektion mit einer CD4-Zahl unter 350 Zellen/mm3 innerhalb der letzten 6 Monate aufwiesen, wurden nicht aufgenommen.
Insgesamt wurden 2'184 Patienten randomisiert und erhielten je nach Körpergewicht eine orale Einzeldosis von 40 mg oder 80 mg Xofluza (40 kg bis < 80 kg bzw. ≥80 kg), zweimal täglich 75 mg Oseltamivir über 5 Tage, oder ein Placebo. Die vorherrschenden Influenzaviren in dieser Studie waren der Subtyp A/H3 (46,9 % bis 48,8 %) und der Influenza Typ B (38,3 % bis 43,5 %). Von den Patienten waren 43 % asiatisch, 46 % waren weisser und 10 % waren schwarzer Hautfarbe oder Afroamerikaner (1 % andere). Die Mehrzahl der Patienten hatte ein vorbestehendes Asthma oder eine chronische Lungenerkrankung, Diabetes, eine Herzerkrankung, Adipositas permagna oder war 65 Jahre oder älter. In der Studie hatten 1'158 der 2'184 aufgenommenen Patienten RT-PCR-bestätigte Influenza und wurden in die Wirksamkeitsanalyse einbezogen (Xofluza: n = 385, Placebo: n = 385 oder Oseltamivir: n = 388). Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Zeit bis zur Besserung der Influenzasymptome (Husten, Halsschmerzen, Kopfschmerzen, verstopfte Nase, Fieber oder Schüttelfrost, Muskel- oder Gelenkschmerzen und Müdigkeit). Zu diesem Endpunkt gehörten die Linderung neuer Symptome und die Besserung bereits vorbestehender Symptome, die sich als Folge der Influenza verschlechtert hatten. Im Vergleich zu Placebo wurde mit Xofluza eine statistisch signifikante Verbesserung in Bezug auf den primären Endpunkt festgestellt (siehe Tabelle 4).
Tabelle 4: Zeit bis zur Besserung der Influenzasymptome (Xofluza vs. Placebo)

Bei Vergleich der Xofluza-Gruppe mit der Oseltamivir-Gruppe ergab sich kein statistisch signifikanter Unterschied in Bezug auf die Zeit bis zur Besserung der Influenzasymptome (73,2 Std. vs. 81,0 Std.).
Virus-Subtyp
Bei Patienten, die mit dem Subtyp A/H3 (vorherrschender Stamm) infiziert waren, war die mediane Zeit bis zur Besserung der Symptome in der Xofluza-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe kürzer, nicht jedoch im Vergleich zur Oseltamivir-Gruppe (siehe Tabelle 5). Bei mit Typ-B-Virus infizierten Patienten war die mediane Zeit bis zur Besserung der Symptome in der Xofluza-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe sowie im Vergleich zur Oseltamivir-Gruppe kürzer.
Tabelle 5: Dauer des Zeitraums bis zur Besserung der Symptome nach Influenzavirus-Subtyp

Inzidenz Influenza-bedingter Komplikationen
Es gab keine signifikanten Behandlungsunterschiede in Bezug auf die Komplikationen Tod, Hospitalisierung, Otitis media und Pneumonie.
Influenza-Prophylaxe
BLOCKSTONE (Studie 1719T0834)
Die Studie 1719T0834 war eine bei 749 Teilnehmern in Japan durchgeführte, randomisierte, doppelblinde, multizentrische, placebo-kontrollierte Studie der Phase 3 zur Bewertung der Wirksamkeit einer oralen Einzeldosis von Xofluza im Vergleich zu Placebo bei der Prävention von Influenza bei Personen, die dem Haushalt von mit Influenza infizierten Patienten angehörten.
Insgesamt erhielten 607 Probanden ab 12 Jahren und älter entweder Baloxavir marboxil (wie in den Behandlungsstudien nach Gewicht dosiert) oder Placebo. Die Mehrzahl (74 %) wurde innerhalb von 24 Stunden nach Einsetzen der Symptome bei den Index-Patienten eingeschlossen. Die vorherrschenden Influenzavirus-Stämme bei den Index-Patienten waren der Subtyp A/H3 (49,1 %) und der Subtyp A/H1N1pdm (46,2 %) gefolgt von Influenza B (0,9 %). Es gab 142 Studienteilnehmer unter 12 Jahren, die eine auf das Körpergewicht abgestimmte Dosierung erhielten. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war der Anteil der jeweils in den Haushalten lebenden Studienteilnehmer, die in dem Zeitraum von Tag 1 bis Tag 10 mit dem Influenzavirus infiziert wurden und Fieber und mindestens ein respiratorisches Symptom aufwiesen (Tabelle 6).
Tabelle 6: Anteil der Studienteilnehmer mit Influenzavirus, Fieber und mindestens einem respiratorischen Symptom (Xofluza vs. Placebo)

* Basierend auf der Subgruppenanalyse
Resistenzüberwachung während der klinischen Entwicklung
Zellkultur: Influenza-A-Virus-Isolate mit reduzierter Empfindlichkeit gegen Baloxavir wurden durch serielle Passage des Virus in Zellkultur unter Vorhandensein steigender Konzentrationen von Baloxavir nachgewiesen. Eine reduzierte Empfindlichkeit von Influenza-A-Viren gegen Baloxavir wurde mit den Aminosäuresubstitutionen I38T (H1N1 und H3N2) und E199G (H3N2) im PA(Polymerase-Acidic)-Protein des viralen RNA-Polymerasekomplexes in Verbindung gebracht. Influenza-B-Virus-Isolate mit reduzierter Empfindlichkeit gegen Baloxavir wurden in Zellkulturen nicht nachgewiesen.
In klinischen Studien wurden Influenza-A-Virus-Isolate mit behandlungsassoziierten Aminosäuresubstitutionen im PA-Protein an Position I38T/F/M/N/S in Verbindung mit einer > 10-fach verringerten Empfindlichkeit gegenüber Baloxavir und Influenza-B-Virus-Isolaten mit behandlungsassoziierten Aminosäuresubstitutionen im PA-Protein an Position I38T in Verbindung mit einer > 5-fach verringerten Empfindlichkeit gegenüber Baloxavir festgestellt. Die klinischen Auswirkungen dieser verringerten Empfindlichkeit sind unklar.
In klinischen Studien wurden keine Isolate von Patienten vor einer Behandlung gefunden, die Aminosäuresubstitutionen aufwiesen, welche mit einer reduzierten Empfindlichkeit gegen Baloxavir einhergingen. Verschreibende Ärzte und Ärztinnen sollten bei der Entscheidung hinsichtlich der Anwendung von Xofluza die verfügbaren Überwachungsinformationen (z.B. von der WHO oder den CDC [Centers for Disease Control and Prevention]) zur Medikamentenempfindlichkeit von Influenzaviren und zu therapeutischen Effekten berücksichtigen.
In der Phase-3-Studie bei ansonsten gesunden Patienten (1601T0831) wurde bei 36 von 370 (9,7 %) mit Influenza infizierten Patienten in der Xofluza-Behandlungsgruppe die Aminosäuresubstitution PA/I38T/M nachgewiesen. In der Phase-3-Studie bei Hochrisiko-Patienten (1602T0832) wurde bei 15 von 290 (5,2 %) mit Influenza infizierten Patienten in der Xofluza-Behandlungsgruppe die Aminosäuresubstitution PA/I38T/M/N nachgewiesen. In der Phase-3-Studie bei pädiatrischen Patienten (CP40563) wurde die Aminosäuresubstitution PA/I38T/M/S bei 11 von 57 mit Influenza infizierten Patienten (19,3 %) in der Xofluza-Behandlungsgruppe nachgewiesen. In der Prophylaxe-Studie (1719T0834) wurde die Aminosäuresubstitution PA/I38T/M bei 10 von 374 Teilnehmern (2,7 %) in der Xofluza-Gruppe nachgewiesen.
Kreuzresistenz
Es wurde keine bestimmte Aminosäuresubstitution identifiziert, die eine Kreuzresistenz zwischen Baloxavir und Neuraminidase-Inhibitoren (z.B. Peramivir, Oseltamivir, Zanamivir) bewirken könnte. Es ist jedoch möglich, dass ein Virus Aminosäuresubstitutionen im PA-Protein und in der Neuraminidase aufweist, die mit einer verringerten Empfindlichkeit gegen Baloxavir bzw. gegen Neuraminidase-Inhibitoren assoziiert sind, und die eine reduzierte Empfindlichkeit gegen beide Klassen von Inhibitoren bewirken. Die klinische Relevanz von Bewertungen phänotypischer Kreuzresistenz wurde nicht untersucht.