Pharmakokinetik

Absorption
Nach oraler Gabe wird Baloxavir marboxil grossenteils durch Arylacetamid-Deacetylasen im gastrointestinalen Lumen, Darmepithel und in der Leber in seinen aktiven Metaboliten Baloxavir überführt. Die Plasmakonzentration von Baloxavir marboxil war sehr niedrig oder lag unterhalb der Bestimmungsgrenze (< 0,100 ng/ml).
Die pharmakokinetischen Parameter von Baloxavir bei gesunden japanischen Erwachsenen nach einmaliger oraler Gabe von 40 mg Baloxavir marboxil nach Nahrungskarenz oder postprandial sind in Tabelle 7 zusammengefasst. Die pharmakokinetischen Parameter von Baloxavir bei gesunden kaukasischen Erwachsenen nach einmaliger oraler Gabe von 80 mg Baloxavir marboxil nach Nahrungskarenz sind in Tabelle 8 zusammengefasst.
Tabelle 7: Pharmakokinetische Plasmaparameter von Baloxavir bei gesunden japanischen Erwachsenen nach Gabe einer oralen Einzeldosis von 40 mg Baloxavir marboxil nach Nahrungskarenz oder postprandial

Tabelle 8: Pharmakokinetische Plasmaparameter von Baloxavir bei gesunden kaukasischen Erwachsenen nach Gabe einer oralen Einzeldosis von 80 mg Baloxavir marboxil nach Nahrungskarenz (Studie 1612T081C)

Nach einmaliger oraler Gabe von 80 mg Baloxavir marboxil nach Nahrungskarenz wurde die maximale Plasmakonzentration (Tmax) von Baloxavir nach etwa 4 Stunden erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit von Baloxavir marboxil wurde nicht untersucht.
Eine Studie zur Auswirkung der Nahrungseinnahme auf die Resorption von Baloxavir marboxil bei gesunden Probanden zeigte, dass der Cmax- und der AUC-Wert von Baloxavir im Vergleich zur Nahrungskarenz nach einer Mahlzeit (etwa 400 bis 500 kcal, einschliesslich 150 kcal Fett) um 48 % bzw. 36 % verringert waren. Die Aufnahme von Nahrung hatte keinen Einfluss auf Tmax. In klinischen Studien mit Influenzapatienten, die Xofluza mit oder ohne Nahrung erhielten, wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Wirksamkeit beobachtet.
Distribution
In einer In-vitro-Studie betrug die Bindung von Baloxavir an humane Serumproteine, hauptsächlich Albumin, 92,9 % bis 93,9 %. Das scheinbare Verteilungsvolumen von Baloxavir nach einmaliger oraler Gabe von 80 mg Baloxavir marboxil beträgt bei kaukasischen Patienten etwa 1'180 Liter und bei japanischen Probanden 647 Liter.
Metabolismus
In-vitro-Studien zufolge wird Baloxavir marboxil hauptsächlich durch Arylacetamid-Deacetylasen im gastrointestinalen Lumen, Darmepithel und in der Leber zu Baloxavir überführt. Baloxavir wird hauptsächlich von UGT1A3, und in geringem Umfang von CYP3A4, metabolisiert.
In einer Studie zur Massenbilanz am Menschen mit Gabe einer oralen Einzeldosis von 40 mg [14C]-markiertem Baloxavir marboxil konnten 82,2 % der Gesamtradioaktivität im Plasma dem aktiven Metaboliten Baloxavir zugeordnet werden. Im Plasma wurden ausserdem Baloxavir-Glucuronid (16,4 % der Gesamtradioaktivität im Plasma) und das (12aR,5R,11S-)Sulfoxid von Baloxavir (1,5 % der Gesamtradioaktivität im Plasma) nachgewiesen. Dies bestätigt, dass der In-vivo-Metabolismus von Baloxavir marboxil mittels Esterhydrolyse zu Baloxavir und anschliessendem Abbau zu Sulfoxiden und einem Glucuronid erfolgt.
Exkretion
Baloxavir marboxil und Baloxavir wurden beim Menschen hauptsächlich über den Fäzes ausgeschieden. Nach Gabe einer einmaligen oralen Verabreichung von 40 mg [14C]-markiertem Baloxavir marboxil lag der Anteil der über die Fäzes ausgeschiedenen Gesamtradioaktivität bei 80,1 % der verabreichten Dosis, 14,7 % wurden über den Harn ausgeschieden. Die im Harn ausgeschiedene Baloxavir-Menge betrug 3,3 % der verabreichten Dosis. 48,7 % wurden in den Fäzes ausgeschieden.
Elimination
Die apparente terminale Eliminationshalbwertszeit (t1/2,z) von Baloxavir nach Gabe einer oralen Einzeldosis von Baloxavir marboxil beträgt bei kaukasischen Patienten 79,1 Stunden und bei japanischen Probanden 93,9 Stunden, siehe Tabellen 7 und 8.
Linearität/Nicht Linearität
Nach Gabe einer oralen Einzeldosis von 6 mg bis 80 mg Baloxavir marboxil unter Nahrungskarenz weist Baloxavir eine lineare Pharmakokinetik auf.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Körpergewicht
Basierend auf der populationsbezogenen pharmakokinetischen Analyse war das Körpergewicht eine signifikante Kovariable. Daher wurde die Dosierung sowohl bei erwachsenen als auch bei Probanden im Jugendalter dem Körpergewicht entsprechend angepasst. Sowohl bei Erwachsenen als auch bei Jugendlichen beträgt die Dosis bei einem Körpergewicht von 40 kg bis < 80 kg 40 mg und bei einem Körpergewicht von ≥80 kg 80 mg.
Geschlecht
In einer populationsbezogenen pharmakokinetischen Analyse wurde keine klinisch relevante Auswirkung des Geschlechts auf die Pharmakokinetik von Baloxavir festgestellt. Es ist demnach keine Dosisanpassung nach Geschlecht erforderlich.
Ethnische Zugehörigkeit
Basierend auf einer populationsbezogenen pharmakokinetischen Analyse wurde neben dem Körpergewicht die ethnische Zugehörigkeit als Kovariable der Plasmaclearance von Baloxavir nach oraler Gabe (CL/F) identifiziert. Es ist jedoch keine Dosisanpassung von Baloxavir marboxil nach ethnischer Zugehörigkeit erforderlich.
Alter
In einer populationsbezogenen pharmakokinetischen Analyse klinischer Studien mit Baloxavir marboxil erwies sich das Alter in Bezug auf die Plasma-Baloxavirkonzentrationen von Probanden im Alter von 12 bis 64 Jahren nicht als klinisch relevante Kovariable der Pharmakokinetik von Baloxavir.
Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Stadium B) betrugen die geometrischen Mittelwerte (90 %-Konfidenzintervall) von Cmax und AUC im Vergleich zu gesunden Kontrollen 0,80 (0,50–1,28) bzw. 1,12 (0,78–1,61). Da bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Stadium B) im Vergleich zu gesunden Probanden mit normaler Leberfunktion keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Pharmakokinetik von Baloxavir beobachtet wurden, ist bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung keine Dosisanpassung erforderlich. Die Pharmakokinetik bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wurde nicht untersucht.
Nierenfunktionsstörungen
Die Auswirkungen einer Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Baloxavir marboxil oder Baloxavir wurden nicht untersucht. Es wird nicht erwartet, dass die Ausscheidung von Baloxavir marboxil oder Baloxavir durch eine Beeinträchtigung der Nierenfunktion beeinflusst wird. Die Ausscheidung über die Nieren ist als Eliminationsweg für Baloxavir marboxil oder Baloxavir von untergeordneter Bedeutung. Eine populationsbezogene pharmakokinetische Analyse ergab keinen klinisch bedeutsamen Einfluss der Nierenfunktion auf die Pharmakokinetik von Baloxavir. Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Es ist unwahrscheinlich, dass Baloxavir durch Dialyse in wesentlichem Umfang entfernt wird.
Ältere Patienten
Bei Patienten ≥65 Jahren erhobene pharmakokinetische Daten zeigen eine ähnliche Baloxavir-Wirkstoffexposition wie bei Patienten im Alter von ≥12 bis 64 Jahren.
Kinder und Jugendliche
Die Pharmakokinetik von Xofluza bei pädiatrischen Patienten unter 12 Jahren wurde nicht untersucht.