Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Sunitinib sollte bei gleichzeitiger Anwendung von CYP-Induktoren und CYP-Inhibitoren nur mit grosser Vorsicht angewendet werden.
Herzfunktion
Unter der Behandlung mit Sunitinib wurden kardiovaskuläre Ereignisse mit zum Teil tödlichem Verlauf beobachtet, darunter Herzinsuffizienz, Myokardischämie, Myokardinfarkt und Kardiomyopathie. Sunitinib sollte bei Patienten mit einem Risiko für solche Ereignisse resp. mit entsprechender Vorgeschichte mit Vorsicht zur Anwendung kommen. Bei ca. 2% der Patienten mit GIST wurde eine klinisch relevante Verminderung der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF von ≥20% mit Unterschreiten des Normbereichs) beobachtet. In der Nierenzellkarzinom-Studie zeigten 27% der Patienten unter Sunitinib und 15% der Patienten unter Interferon alfa [IFN-α] einen LVEF-Wert unterhalb des Normbereiches. Dies erforderte im Allgemeinen keine Unterbrechung der Behandlung und besserte sich häufig mit fortschreitender Behandlung. Die Ursache der Reduktion der LVEF ist derzeit nicht geklärt.
Eine Herzinsuffizienz wurde bei 0.7% der Patienten unter Behandlung mit Sunitinib und bei 1% der mit Placebo behandelten Patienten mit GIST beobachtet. Ein Patient (1.2%) mit pancreatic NET erlitt unter Behandlung mit Sunitinib eine behandlungsbedingte tödliche Herzinsuffizienz. Von den klinischen Studien mit Sunitinib ausgeschlossen waren Patienten, bei denen es während der letzten 12 Monate zu kardialen Ereignissen gekommen war. Diese umfassten Myokardinfarkt (einschliesslich schwerer/ instabiler Angina pectoris), Bypass-Operationen an den Koronararterien oder peripheren Arterien, symptomatische Herzinsuffizienz, Schlaganfall oder transitorische ischämische Attacke sowie Lungenembolie. Der Arzt ist hier aufgefordert, dieses Risiko gegen den möglichen Nutzen des Arzneimittels abzuwägen. Es wird empfohlen, wie in den klinischen Studien die Herzfunktion vor Beginn und während der Behandlung regelmässig zu prüfen. Patienten mit NYHA ≥2 sollten nur mit grosser Vorsicht behandelt werden. Beim Auftreten klinischer Zeichen einer dekompensierten Herzinsuffizienz wird empfohlen, Sunitinib abzusetzen. Bei Patienten ohne klinische Zeichen einer dekompensierten Herzinsuffizienz, aber mit einer Ejektionsfraktion <50% und einer Abnahme >20% unter den Ausgangswert muss die Gabe von Sunitinib unterbrochen und/oder die Dosis reduziert werden.
QT-Verlängerung
Daten aus klinischen und nicht-klinischen Studien (in vitro und in vivo) mit Dosen über der empfohlenen Humandosis deuten darauf hin, dass Sunitinib das Potenzial besitzt, die kardiale Repolarisation zu hemmen (Verlängerung des QTc-Intervalls).
Bei 450 Patienten mit soliden Tumoren kam es bei 0.5% zu einer Verlängerung des QTc-Intervalls auf über 500 msec und bei 1.1% zu Veränderungen von mehr als 60 msec. Diese beiden Parameter werden als möglicherweise signifikante Veränderungen angesehen. Sunitinib verlängerte bei ungefähr zweifacher therapeutischer Konzentration das QTcF Intervall (Fridericia's Korrektur). Bei keinem Patienten gab es eine Intervall-Verlängerung grösser als Grad 2 QT/QTc. Die Verlängerung des QT-Intervalls kann das Risiko von ventrikulären Arrhythmien einschliesslich Torsade de Pointes erhöhen. Torsade de Pointes wurde bis jetzt bei einem Patienten unter Sunitinib beobachtet. Bei Patienten mit einer Verlängerung des QT-Intervalls in der Anamnese, relevanter vorbestehender Herzerkrankung, Bradykardie oder Elektrolytstörungen und bei Komedikation mit Antiarrhythmika und anderen potentiell das QT-Intervall verlängernden Arzneimitteln sollte eine Behandlung mit Sunitinib nur mit Vorsicht erfolgen.
Hämorrhagie
Unter der Behandlung mit Sunitinib wurden hämorrhagische Ereignisse mit zum Teil tödlichem Verlauf beobachtet, darunter Blutungen des Gastrointestinaltrakts, der Atemwege, der Harnwege und des Gehirns sowie Tumorblutungen. Nasenbluten war die häufigste hämorrhagische unerwünschte Wirkung und betraf rund die Hälfte der hämorrhagischen Ereignisse bei Patienten mit soliden Tumoren.
Bei etwa 2% der GIST-Patienten traten behandlungsbedingte Tumorblutungen auf. Diese können plötzlich auftreten.
Es kam bei 18% der Patienten, welche Sunitinib zur Behandlung von GIST erhielten, und bei 17% der Patienten unter Placebo zu Blutungen. Bei Patienten, welche Sunitinib zur Behandlung des Nierenzellkarzinoms erhielten, wiesen 39% Blutungen auf im Vergleich zu 11% der Patienten unter IFN-α. Siebzehn (4.5%) der Patienten unter Sunitinib und fünf (1.7%) Patient unter IFN-α zeigten Blutungen Grad 3/4. Bei Patienten, welche Sunitinib zur Behandlung von pancreatic NET erhielten, wiesen 21.7% Blutungen (ohne Berücksichtigung von Epistaxis) auf im Vergleich zu 9.85% der Patienten unter Placebo.
Bei Komedikation mit Antikoagulantien sind die Gerinnungsparameter engmaschig zu kontrollieren.
Venöse thromboembolische Ereignisse (VTE)
Bei jeweils 3.0% der Patienten mit GIST respektive nicht vorbehandeltem RCC traten behandlungsbedingte venöse thromboembolische Ereignisse auf. Bei etwa 2.2% der Patienten mit soliden Tumoren wurde über Lungenembolie unter Behandlung mit Sunitinib berichtet.
Aneurysmen und Arteriendissektionen
Die Verwendung von VEGF-Signalweg-Hemmern bei Patienten mit oder ohne Hypertonie kann die Entstehung von Aneurysmen und/oder Arteriendissektionen begünstigen. Vor Beginn der Behandlung mit Sunitinib Mylan sollte dieses Risiko bei Patienten mit Risikofaktoren wie Hypertonie oder Aneurysmen in der Vorgeschichte sorgfältig abgewogen werden.
Blutgefässe/Thrombotische Mikroangiopathie
Während der Behandlung mit Sunitinib (als Monotherapie und Kombination mit Bevacizumab) wurden in klinischen Studien und in Post-Marketing Erfahrung seltene Fälle einer thrombotischen Mikroangiopathie inklusive thrombotisch-thrombozytopenische Purpura und hämolytisch-urämisches Syndrom beobachtet. Diese führte manchmal zu einem Nierenversagen oder hatte einen tödlichen Ausgang. Die Behandlung mit Sunitinib sollte bei Patienten, welche eine thrombotische Mikroangiopathie entwickeln, unterbrochen werden. Eine Rückbildung der Auswirkungen einer thrombotischen Mikroangiopathie nach Behandlungsabbruch wurde beobachtet. Die Wiederaufnahme der Therapie nach Rückbildung liegt im Ermessen des behandelnden Arztes.
Hypertonie
Eine behandlungsbedingte Hypertonie trat sehr häufig auf. Eine zeitweilige Unterbrechung der Therapie wird für Patienten empfohlen, deren schwere Hypertonie nicht medikamentös behandelt wird. Die Therapie kann wieder aufgenommen werden, sobald die Hypertonie angemessen unter Kontrolle gebracht wurde.
Schilddrüsenfunktion
Unter der Behandlung mit Sunitinib wurde häufig eine Schilddrüsenunterfunktion beobachtet. Auch Fälle von Schilddrüsenüberfunktion, teilweise gefolgt von einer Schilddrüsenunterfunktion traten auf. Daher wird eine Bestimmung der Schilddrüsenfunktion vor und während der Behandlung empfohlen. Zusätzlich sollten die Patienten während der Behandlung mit Sunitinib engmaschig auf Symptome einer Schilddrüsendysfunktion hin kontrolliert werden. Bei Patienten mit vorbestehender Schilddrüsen-Funktionsstörung sollte diese vor der Behandlung mit Sunitinib ausgeglichen werden.
Myelosuppression
Unter Behandlung mit Sunitinib wurden Neutropenie und Thrombozytopenie Grad 3/4 beobachtet. Es wurden einige Fälle von Blutungen mit tödlichem Ausgang beobachtet, welche mit einer Thrombozytopenie assoziiert waren. Zu Beginn jedes Behandlungszyklus sollte ein komplettes Blutbild erstellt werden und in Abhängigkeit des Ausmasses der Myelosuppression die Behandlung bei Bedarf verschoben werden.
Zentralnervensystem
Unter der Behandlung mit Sunitinib traten Fälle arterieller Thromboembolien auf, teilweise mit tödlichem Ausgang, wobei cerebrovaskulärer Insult, transitorische ischämische Attacke und Hirninfarkt am häufigsten waren. Es besteht ein erhöhtes Risiko aufgrund der malignen Erkrankung, des fortgeschrittenen Alters und anderer Risikofaktoren. Eine ursächliche Rolle von Sunitinib kann aber nicht ausgeschlossen werden.
Krampfanfälle
Unter der Behandlung mit Sunitinib wurden bei Patienten mit radiologisch nachgewiesenen Hirnmetastasen Krampfanfälle beobachtet. Zudem gab es einige (<1%) Berichte von Krampfanfällen bei Patienten mit radiologisch nachgewiesenem reversiblem posteriorem Leukoenzephalopathie-Syndrom (RPLS), teilweise mit tödlichem Ausgang. Patienten mit Krampfanfällen und Zeichen oder Symptomen, die auf ein RPLS hinweisen (z.B. Hypertonie, Kopfschmerzen, verminderte Aufmerksamkeit, veränderte mentale Funktionen und Verlust des Sehvermögens einschliesslich kortikaler Blindheit), müssen medizinisch überwacht werden, einschliesslich einer Überwachung des Bluthochdrucks. Ein vorübergehendes Absetzen von Sunitinib wird empfohlen. Nach einer Rückbildung kann die Behandlung nach Ermessen des behandelnden Arztes wieder aufgenommen werden.
Gastrointestinale Komplikationen
Bei Patienten, die wegen intraabdominaler Malignome mit Sunitinib behandelt wurden, traten schwerwiegende gastrointestinale Komplikationen einschliesslich gastrointestinaler Perforationen auf, teilweise mit tödlichem Verlauf.
Pankreas
In klinischen Studien mit Sunitinib wurde über Pankreatitis berichtet. Unter Behandlung mit Sunitinib wurden erhöhte Lipase- und Amylasespiegel beobachtet. Dies war meist vorübergehender Natur und nicht von Symptomen einer Pankreatitis begleitet. Bei Symptomen einer Pankreatitis muss Sunitinib abgesetzt und die Patienten sollten entsprechend beobachtet und gegebenenfalls behandelt werden.
Leber
Unter der Behandlung mit Sunitinib wurde Hepatotoxizität beobachtet. Bei <1% der mit Sunitinib behandelten Patienten traten Fälle von Leberversagen auf, teilweise mit tödlichem Ausgang. Daher wird empfohlen, vor Therapiebeginn, während jedes Behandlungszyklus sowie immer wenn klinisch indiziert, die Leberfunktion zu überprüfen (Alanin-Aminotransferase ALT, Aspartat-Aminotransferase AST, Bilirubin). Bei schweren Leberfunktionsstörungen (Grad 3 oder 4) wird eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung empfohlen. Sollte sich diese nicht zurückbilden, sollte die Therapie abgebrochen werden.
Nebennieren
Bei Tieren wurden Einblutungen in die Nebennieren beobachtet (siehe «Präklinische Daten»). In klinischen Studien wurde regelmässig ein ACTH-Stimulationstest durchgeführt, welcher in einzelnen Fällen abnormal ausfiel. Klinische Zeichen eines M. Addison wurden nicht beobachtet. Selten trat eine Hyponatriämie auf. Vor Beginn und unter Behandlung sollte sorgfältig auf Zeichen einer Nebennierenrindeninsuffizienz geachtet werden.
Nieren und Harnwege
Während der Behandlung mit Sunitinib traten Fälle von Proteinurie und seltene Fälle des nephrotischen Syndroms auf. Eine Harnuntersuchung vor und regelmässig während der Behandlung wird empfohlen. Die Risiken einer fortgesetzten Therapie mit Sunitinib bei Patienten mit mässiger bis schwerer Proteinurie wurden nicht systematisch untersucht. Bei nephrotischem Syndrom sollte die Behandlung abgebrochen werden.
Hypoglykämie
Unter der Behandlung mit Sunitinib traten Fälle von Hypoglykämie auf, in einigen Fällen klinisch symptomatisch. Um das Risiko einer Hypoglykämie zu reduzieren, sollten die Blutzuckerwerte von Diabetikern regelmässig überprüft werden, da die Dosierung von Insulin oder oralen Antidiabetika möglicherweise angepasst werden muss.
Skelettmuskulatur- und Bindegewebserkrankungen
Unter der Behandlung mit Sunitinib traten seltene Fälle von Myopathie und/oder Rhabdomyolyse mit oder ohne akutes Nierenversagen auf, teilweise mit tödlichem Ausgang. Patienten mit Symptomen einer Muskeltoxizität müssen nach den üblichen medizinischen Standards behandelt werden.
Hautveränderungen
Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass während der Behandlung mit Sunitinib auf Grund der Farbe des Arzneimittels (gelb) Hautverfärbungen auftreten können, oder dass es zu einer Depigmentierung der Haare oder der Haut kommen kann. Weitere mögliche Auswirkungen auf die Haut können Trockenheit, Verdickung oder Rissbildung der Haut, Blasenbildung oder gelegentlichen Ausschlag an der Handfläche oder den Fusssohlen umfassen.
Selten wurden Fälle von Pyoderma gangraenosum, generell reversibel nach Absetzen des Medikaments, berichtet. Selten wurden schwere Hautreaktionen berichtet, einschliesslich Fälle von Erythema multiforme (EM) und Fälle, die auf Stevens-Johnson-Syndrom (SJS, in einigen Fällen mit tödlichem Ausgang) und toxisch-epidermale Nekrolyse (TEN) hinweisen. Wenn Anzeichen oder Symptome von SJS, TEN oder EM (z.B. progredienter Hautausschlag, oft einhergehend mit Blasenbildung oder Schleimhautläsionen) auftreten, muss die Behandlung mit Sunitinib beendet werden. Wenn eine Diagnose von SJS oder TEN bestätigt wird, darf die Behandlung nicht wieder aufgenommen werden. In einigen Verdachtsfällen von EM vertrugen die Patienten nach Abklingen der Reaktion die Wiederaufnahme der Sunitinib-Therapie mit einer geringeren Dosis. Einige dieser Patienten erhielten zusätzlich eine begleitende Behandlung mit Kortikosteroiden oder Antihistaminika.
Chirurgische Eingriffe
Während der Behandlung mit Sunitinib traten Fälle von beeinträchtigter Wundheilung auf. Als Vorsichtsmassnahme sollte daher die Therapie mit Sunitinib vor grösseren chirurgischen Eingriffen vorübergehend unterbrochen werden. Die klinische Erfahrung bezüglich des Zeitpunkts der Wiederaufnahme der Therapie ist begrenzt, daher sollte dieser Entscheid basierend auf der klinischen Beurteilung der postoperativen Genesung getroffen werden.
Osteonekrose des Kiefers
Unter der Behandlung mit Sunitinib wurden Fälle von Osteonekrose des Kiefers (ONJ, Osteonecrosis of the Jaw) berichtet. Die Mehrzahl der Fälle traten bei Patienten auf, die zuvor oder begleitend eine Behandlung mit i.v. Bisphosphonaten erhielten, für die Osteonekrose des Kiefers als Risiko identifiziert ist. Daher ist Vorsicht geboten, wenn Sunitinib und i.v. Bisphosphonate entweder gleichzeitig oder aufeinanderfolgend gegeben werden.
Invasive dentale Eingriffe sind ebenfalls als Risikofaktor identifiziert. Vor der Behandlung mit Sunitinib sollte daher eine zahnärztliche Untersuchung und entsprechende präventive Zahnsanierung erwogen werden. Bei Patienten, die zuvor oder aktuell i.v. Bisphosphonate erhalten, sollte nach Möglichkeit ein invasiver dentaler Eingriff vermieden werden.
Tumorlyse-Syndrom (TLS)
Unter der Behandlung mit Sunitinib wurden seltene Fälle von Tumorlyse-Syndrom beobachtet, teilweise mit tödlichem Ausgang. Gefährdet sind Patienten mit einer hohen Tumorlast vor Behandlungsbeginn. Diese Patienten sollten daher engmaschig überwacht und entsprechend der klinischen Notwendigkeit behandelt werden.
Nekrotisierende Fasziitis
Unter der Behandlung mit Sunitinib wurden seltene Fälle einer nekrotisierenden Fasziitis, einschliesslich des Perineums, teilweise mit tödlichem Verlauf, beobachtet. Bei Patienten, die eine nekrotisierende Fasziitis entwickeln, ist die Sunitinib-Therapie abzubrechen und umgehend eine geeignete Behandlung einzuleiten.
Natrium
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Hartkapsel, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».