Unerwünschte Wirkungen

Die nachfolgend aufgeführten unerwünschten Wirkungen stammen aus klinischen Studien mit über 7000 Patienten (RCC, GIST, pancreatic NET) sowie aus Post-Marketing Erfahrung.
Die wichtigsten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen (in einigen Fällen mit letalem Verlauf) unter einer Behandlung mit Sunitinib sind Infektionen, Herzinsuffizienz, Blutungen (z.B. Atemwegs-, GIT-, Tumor-, Harnwegs- oder Gehirnblutungen), Lungenembolie, gastrointestinale Perforation, Leberversagen, Nierenversagen und Fisteln. Torsade de Pointes trat bei einem Patienten auf.
Die häufigsten unerwünschten Wirkungen sind: Ermüdung, gastrointestinale Störungen (z.B. Diarrhoe, Übelkeit, Stomatitis, Dyspepsie und Erbrechen), Infektionen, Appetit vermindert, Geschmackstörung, Hypertonie, palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom, Schleimhautentzündung, Hautverfärbung, Ödem, Ausschlag.
Ermüdung, palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom, Infektionen, Hypertonie und Neutropenie waren die häufigsten unerwünschten Ereignisse vom Schweregrad 3. Häufigstes unerwünschtes Ereignis mit maximal Grad 4 war Thrombozytopenie.
Nachfolgend sind im klinischen Studienprogramm zu RCC, GIST und pancreatic NET (Monotherapie) aufgetretene unerwünschte Wirkungen aufgelistet, unabhängig von der Kausalität, geordnet nach Organsystem und Häufigkeit, unter Berücksichtigung folgender Definitionen: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1000), «sehr selten» (<1/10'000).
«Post-Marketing Erfahrung»: Die Daten aus der Post-Marketing Erfahrung beschreiben die weltweit spontan gemeldeten, in der Literatur beschriebenen und von den Behörden gemeldeten unerwünschten Wirkungen. Die Post-Marketing Erfahrung umfasst unerwünschte und unerwartete Ereignisse, die unabhängig von ihrer Kausalität nach der Anwendung von Sunitinib aufgetreten sind.
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr häufig: Gravierende Infektionen (41.5%, Grad 3 7.4%, Grad 4 1.2%; mit oder ohne Neutropenie), in einigen Fällen mit letalem Verlauf. Die am häufigsten beobachteten Infektionen sind solche, wie sie typischerweise bei Krebspatienten auftreten, z.B. Infektionen des Respirationstrakts (z.B. Pneumonie, Bronchitis), der Harnwege, der Haut (z.B. Cellulitis), Abszesse (z.B. oral, genital, anorektal, der Haut, an Extremitäten, viszeral) und Sepsis/ septischer Schock. Die Infektionen können bakteriell (z.B. intraabdominal, Osteomyelitis), viral (z.B. Nasopharyngitis, oraler Herpes) oder fungal (z.B. orale oder ösophageale Candidose) sein.
Post-Marketing Erfahrung: Seltene Fälle von nekrotisierender Fasziitis (einschliesslich Fälle mit Beteiligung des Perineums), in einigen Fällen mit letalem Verlauf (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr häufig: Anämie (23.9%, Grad 3 6.5%, Grad 4 1.4%), Thrombozytopenie (22.0%, Grad 3 6.5%, Grad 4 1.6%), Neutropenie (17.2%, Grad 3 6.8%, Grad 4 0.6%), Leukopenie (10.2%, Grad 3 2.0%, Grad 4 0.1%).
Häufig: Lymphopenie.
Gelegentlich: Febrile Neutropenie.
Selten: Thrombotische Mikroangiopathie (einschliesslich thrombotisch-thrombozytopenische Purpura und hämolytisches urämisches Syndrom, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Erkrankungen des Immunsystems
Gelegentlich: Überempfindlichkeit.
Selten: Angioödem.
Endokrine Erkrankungen
Sehr häufig: Hypothyreose (12.5%).
Gelegentlich: Hyperthyroidismus (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Thyreotropin im Blut erhöht.
Selten: Thyroiditis.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: Appetit vermindert (37.2%).
Häufig: Dehydratation, Hypoglykämie, Hyperurikämie, Gewicht erniedrigt.
Gelegentlich: Natrium im Blut erniedrigt.
Selten: Tumorlysesyndrom (in einigen Fällen mit letalem Verlauf, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Psychiatrische Erkrankungen
Sehr häufig: Schlaflosigkeit (10.7%).
Häufig: Depression.
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Geschmackstörung (28.8%), Kopfschmerz (19.8%).
Häufig: Schwindelgefühl, Parästhesie.
Gelegentlich: Apoplektischer Insult (einschliesslich Fälle mit letalem Verlauf), transitorische ischämische Attacke, Hirnblutungen (einschliesslich Fälle mit letalem Verlauf, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Selten: Hirninfarkt, reversible posteriore Leukoenzephalopathie.
Post-Marketing Erfahrung: Fälle von Ageusie und hyperammonämischer Enzephalopathie.
Augenerkrankungen
Häufig: Tränensekretion verstärkt, Periorbitalödem, Augenlidödem.
Herzerkrankungen
Häufig: Tachykardie, linksventrikuläre Ejektionsfraktion erniedrigt, myokardiale Ischämie (einschliesslich Fälle mit letalem Verlauf, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Gelegentlich: Myokardinfarkt (einschliesslich Fälle mit letalem Verlauf, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Herzinsuffizienz (einschliesslich Fälle mit letalem Verlauf), Stauungsinsuffizienz, Elektrokardiogramm QT verlängert, Kardiomyopathie (einschliesslich Fälle mit letalem Verlauf), Linksherzinsuffizienz, Kreatinphosphokinase vom Muscle-Brain-Typ im Blut erhöht, Troponin I erhöht.
Selten: Torsade de Pointes.
Gefässerkrankungen
Sehr häufig: Hypertonie (28.0% Grad 3 7.1%, Grad 4 0.2%).
Häufig: Thromboembolisches Ereignis.
Gelegentlich: Tumorblutung (einschliesslich Fälle mit letalem Verlauf, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Aneurysmen und Arteriendissektionen.
Post-Marketing Erfahrung: Arterielle Thromboembolie (einschliesslich Fälle mit letalem Verlauf, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Sehr häufig: Dyspnoe (20.3%; einschliesslich Belastungsdyspnoe), Epistaxis (15.2%).
Häufig: Schmerzen im Oropharynx (einschliesslich pharyngolaryngeale Schmerzen), Hämoptoe (einschliesslich Lungenblutung; Fälle mit letalem Verlauf, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Pleuraerguss (einschliesslich Fälle mit letalem Verlauf), Lungenembolie (einschliesslich Fälle mit letalem Verlauf).
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Diarrhoe (52.4%, Grad 3 6.0%, Grad 4 0.2%), Übelkeit (42.7%, Grad 3 3.5%, Grad 4<0.1%), Erbrechen (34.0%, Grad 3 4.0%, Grad 4 0.2%), Abdominalschmerz (30.4%, Grad 3 5.7%, Grad 4 0.5%; einschliesslich Schmerzen Unter- und Oberbauch), Stomatitis (28.3%), Obstipation (23.2%), Dyspepsie (22.0%).
Häufig: Mundschmerzen, Flatulenz, Mundtrockenheit, gastroösophageale Refluxerkrankung, Bauch aufgetrieben, Glossodynie, Zahnfleischbluten, Ösophagitis, Gastrointestinalblutungen (einschliesslich Fälle mit letalem Verlauf, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Lipase erhöht, Amylase erhöht.
Gelegentlich: Pankreatitis, gastrointestinale Perforation (einschliesslich Fälle mit letalem Verlauf).
Post-Marketing Erfahrung: Fälle von Fisteln (enterokutan, anal, gastrointestinal), teilweise assoziiert mit Tumornekrose und/oder Regression, in einigen Fällen mit letalem Verlauf.
Leber- und Gallenerkrankungen
Gelegentlich: Cholezystitis, hauptsächlich nicht-steinbedingt; Leberversagen (einschliesslich Fälle mit letalem Verlauf).
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Sehr häufig: Palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom (27.9%, Grad 3 7.7%, Grad 4<0.1%), Hautverfärbung (24.8%; einschliesslich gelbe Hautfarbe und Pigmentierungsstörungen), Ausschlag (22.4%), Änderungen der Haarfarbe (12.1%), trockene Haut (11.3%).
Häufig: Alopezie, Erythem, Pruritus, Exfoliation der Haut, Blase, Hautläsion, Hautreaktion, Nagelerkrankung.
Gelegentlich: Dermatitis exfoliativa.
Selten: Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Post-Marketing-Erfahrung: Seltene Fälle von Epidermolysis acuta toxica, Pyoderma gangraenosum (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr häufig: Schmerz in einer Extremität (17.4%), Arthralgie (14.4%).
Häufig: Myalgie.
Gelegentlich: Kreatinphosphokinase im Blut erhöht, Osteonekrose des Kiefers (ONJ; die meisten dieser Patienten wiesen Risikofaktoren für ONJ auf, insbesondere die Exposition mit i.v. Bisphosphonaten und/oder eine Vorgeschichte mit Dentalerkrankungen, welche einen invasiven dentalen Eingriff erforderten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)), Fistel (einschliesslich Fälle mit letalem Verlauf).
Selten: Fälle von Myopathie und/oder Rhabdomyolyse, in einigen Fällen verbunden mit akutem Nierenversagen, in einigen Fällen mit letalem Verlauf (die meisten dieser Patienten wiesen entsprechende vorbestehende Risikofaktoren auf und/oder erhielten eine Begleitmedikation, welche mit diesen unerwünschten Wirkungen in Verbindung gebracht wird).
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufig: Nierenversagen (einschliesslich Fälle mit letalem Verlauf), Chromurie, Proteinurie.
Gelegentlich: Nierenfunktionsbeeinträchtigung, Harnwegsblutung (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Selten: Nephrotisches Syndrom (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Ermüdung (66.7%, Grad 3 17.0%, Grad 4 1.2%; einschliesslich Asthenie), Schleimhautentzündung (27.1%), Ödem (24.2%; einschliesslich Gesichtsödem und peripheres Ödem), Fieber (17.6%).
Häufig: Brustkorbschmerz, Schüttelfrost, grippeähnliche Erkrankung.
Langzeit-Sicherheit bei Patienten mit RCC
Die Langzeit-Sicherheit von Sunitinib bei Patienten mit metastasierendem RCC wurde in mehreren klinischen Studien analysiert. Die abschliessende Analyse berücksichtigte 5739 Patienten, von denen 807 (14%) ≥2 bis 6 Jahre lang behandelt wurden. Die prolongierte Behandlung mit Sunitinib war nicht mit neuartigen oder schwereren behandlungsbedingten unerwünschten Wirkungen assoziiert und ausser bei Hypothyreose, war die Toxizität nicht kumulativ.
Kinder und Jugendliche
Daten zur Sicherheit von Sunitinib wurden wie nachfolgend beschrieben aus drei Phase-I/II-Studien, in denen insgesamt 63 Kinder und Jugendliche mit Sunitinib behandelt wurden, und aus Publikationen abgeleitet.
Bei allen Studienteilnehmern traten unerwünschte Wirkungen auf, von denen die meisten einen schweren Intensitätsgrad (Grad ≥3) aufwiesen und kardiale toxische Reaktionen miteinschlossen. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen waren gastrointestinale Toxizität, verringerte Leukozytenzahl, Neutropenie, Ermüdung, Kopfschmerzen und ALT-Anstieg. Das Risiko für kardiale unerwünschte Wirkungen schien bei pädiatrischen Patienten mit vorheriger Behandlung mit kardialer Strahlentherapie oder Anthrazyklinen höher zu sein, als bei Patienten ohne vorherige Behandlung.
In einer Studie mit Patienten mit ZNS-Tumoren traten intrakranielle Blutungen bei 3 Patienten [10.3%] auf.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.