Pharmakokinetik

Absorption
Nicht zutreffend.
Distribution
Die Pharmakokinetik von Clofarabin wurde an 40 Patienten im Alter von 2 bis 19 Jahren mit rezidivierender oder refraktärer ALL oder AML untersucht. Die Patienten waren in einer einzelnen Phase-I- (n = 12) oder zwei Phase-II- (n = 14/n = 14) Sicherheits- und Wirksamkeitsstudien registriert und erhielten mehrere Dosen Clofarabin als intravenöse Infusion (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Siehe Tabelle 4.
Tabelle 4

Eine multivariate Analyse hat gezeigt, dass die Pharmakokinetik von Clofarabin gewichtsabhängig ist, und obwohl gezeigt werden konnte, dass die Zahl der weissen Blutkörperchen Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Clofarabin hat, schien diese nicht hinreichend zu sein, um die Dosierungsverordnung eines Patienten anhand der Leukozytenzählung zu individualisieren. Eine intravenöse Infusion von 52 mg/m2 Clofarabin erzeugte eine äquivalente Exposition in einem breiten Gewichtsbereich. Jedoch ist Cmax umgekehrt proportional zum Patientengewicht, und daher haben kleine Kinder am Ende der Infusion möglicherweise einen höheren Cmax-Wert als ein typisches 40 kg schweres Kind, das die gleiche Dosis Clofarabin pro m2 erhalten hat. Dementsprechend sollten bei Kindern mit einem Gewicht < 20 kg längere Infusionszeiten in Betracht gezogen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Metabolismus
Nicht zutreffend.
Elimination
Clofarabin wird durch eine Kombination von renaler und nicht renaler Exkretion ausgeschieden. Nach 24 Stunden werden etwa 60 % der Dosis unverändert im Urin ausgeschieden. Die Clearance-Raten von Clofarabin scheinen viel höher als die glomerulären Filtrationsraten zu sein, was auf Filtration und tubuläre Sekretion als Eliminationsmechanismen der Nieren hinweist. Da Clofarabin jedoch nicht nachweisbar durch das Cytochrom-(CYP-)P450-Enzymsystem metabolisiert wird, bleiben die nicht renalen Eliminationswege derzeit unbekannt.
Zwischen Patienten mit ALL und AML oder zwischen weiblichen und männlichen Patienten wurden keine offensichtlichen Unterschiede in der Pharmakokinetik beobachtet.
In dieser Population konnte keine Beziehung zwischen Clofarabin- oder Clofarabin-Triphosphat-Exposition und der Wirksamkeit bzw. der Toxizität festgestellt werden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Erwachsene (> 21 und < 65 Jahre)
Zurzeit liegen keine ausreichenden Daten zur Feststellung der Sicherheit und Wirksamkeit von Clofarabin bei erwachsenen Patienten vor. Die Pharmakokinetik von Clofarabin bei Erwachsenen mit rezidivierender oder refraktärer AML nach Anwendung einer Einzeldosis von 40 mg/m2 Clofarabin als intravenöse Infusion über 1 Stunde war jedoch vergleichbar mit der oben beschriebenen der Patienten von 2 bis 19 Jahren mit rezidivierender oder refraktärer ALL oder AML nach Anwendung von 52 mg/m2 Clofarabin als intravenöse Infusion über 2 Stunden an 5 aufeinanderfolgenden Tagen.
Ältere Patienten (≥65 Jahre)
Zurzeit liegen keine ausreichenden Daten zur Feststellung der Sicherheit und Wirksamkeit von Clofarabin bei Patienten im Alter von 65 Jahren oder älter vor.
Nierenfunktionsstörungen
Bislang liegen nur begrenzte Daten zur Pharmakokinetik von Clofarabin bei pädiatrischen Patienten mit verminderter Kreatinin-Clearance vor. Jedoch weisen diese Daten darauf hin, dass Clofarabin bei solchen Patienten akkumulieren könnte (siehe Abbildung 1).
Abbildung 1
Clofarabin-AUC0 – 24 Stunden nach geschätztem Kreatinin-Clearance-Basiswert bei Patienten zwischen 2 bis 19 Jahren mit rezidivierender oder refraktärer ALL oder AML (n = 11/n = 12) nach Anwendung mehrerer Dosen Clofarabin als intravenöse Infusion (Kreatinin-Clearance-Schätzung nach der Schwartz-Formel)

Populationsbezogene pharmakokinetische Daten von erwachsenen und pädiatrischen Patienten legen die Vermutung nahe, dass Patienten mit stabiler, mittelschwerer Nierenfunktionsbeeinträchtigung (Kreatinin-Clearance 30 bis < 60 ml/min) unter einer Dosisreduktion um 50 % eine ähnlich hohe Clofarabin-Exposition erreichen wie Patienten mit normaler Nierenfunktion unter einer Standarddosis.
Leberfunktionsstörungen
Es liegen keine Erfahrungen mit Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion vor (Serum-Bilirubin > 1,5 × ULN plus AST und ALT > 5 × ULN). Die Leber ist ein potenzielles Zielorgan für Toxizität (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).