Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Clofara ist ein starkes antineoplastisches Mittel mit potenziell erheblichen hämatologischen und nicht hämatologischen Nebenwirkungen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Bei Patienten, die sich einer Behandlung mit Clofarabin unterziehen, müssen die folgenden Parameter eingehend überwacht werden:
·ein grosses Blutbild einschliesslich der Blutplättchen muss in regelmässigen Abständen erstellt werden, häufiger bei Patienten, die Zytopenien entwickeln;
·die Nieren- und die Leberfunktion, und zwar vor und während der aktiven Behandlung sowie nach der Therapie. Clofarabin muss sofort abgesetzt werden, wenn erhebliche Anstiege bei Kreatinin, Leberenzymen und/oder Bilirubin beobachtet werden;
·respiratorischer Status, Blutdruck, Flüssigkeitshaushalt und Gewicht während der Behandlung und unmittelbar nach Tag 5 des Clofarabin-Anwendungszeitraums.
Erkrankungen des Blutes und der Lymphe
Mit einer Knochenmarksuppression sollte gerechnet werden. Diese ist im Allgemeinen reversibel und scheint dosisabhängig zu sein. Eine schwere Knochenmarksuppression einschliesslich Neutropenie, Anämie und Thrombozytopenie wurde bei mit Clofarabin behandelten Patienten beobachtet. Blutungen, einschliesslich zerebraler, gastrointestinaler und pulmonaler Blutungen, wurden beobachtet und können tödlich verlaufen. Die Mehrzahl der Fälle waren mit Thrombozytopenien assoziiert (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Ausserdem litten zu Beginn der Behandlung die meisten Patienten in klinischen Studien unter einer hämatologischen Beeinträchtigung als Manifestation einer Leukämie. Aufgrund des bestehenden immunsupprimierten Zustandes bei diesen Patienten und einer länger anhaltenden Neutropenie, die eine Folge der Behandlung mit Clofarabin sein kann, besteht bei den Patienten ein erhöhtes Risiko für schwere opportunistische Infektionen einschliesslich schwerer Sepsis mit potenziell tödlichem Ausgang. Patienten sind auf Anzeichen und Symptome von Infektionen zu beobachten und umgehend zu behandeln.
Während der Behandlung mit Clofarabin wurde über Fälle von Enterokolitis einschliesslich neutropenischer Kolitis, Typhlitis und C.-difficile-Kolitis berichtet. Diese Nebenwirkungen traten häufiger innerhalb von 30 Behandlungstagen und im Rahmen einer Kombinationschemotherapie auf. Eine Enterokolitis kann zu Komplikationen wie Nekrose, Perforation oder Sepsis führen und kann einen tödlichen Ausgang zur Folge haben (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten müssen auf Anzeichen und Symptome einer Enterokolitis hin überwacht werden.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Es wurden Fälle von Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN) beobachtet, darunter auch tödlich verlaufende (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Auftreten von exfoliativem oder blasenförmigem Hautausschlag oder bei Verdacht auf SJS oder TEN muss Clofarabin abgesetzt werden.
Gutartige und bösartige Neubildungen (einschliesslich Zysten und Polypen) und Erkrankungen des Immunsystems
Die Anwendung von Clofarabin führt zu einer raschen Verminderung von peripheren Leukämiezellen. Mit Clofarabin behandelte Patienten müssen auf Anzeichen und Symptome von Tumorlyse-Syndrom und Zytokinfreisetzung (z.B. Tachypnoe, Tachykardie, Hypotonie, pulmonales Ödem) beurteilt und überwacht werden; diese könnten sich zum Systemic Inflammatory Response-Syndrom (SIRS), Capillary-Leak-Syndrom und/oder einer Organdysfunktion entwickeln (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
·Die prophylaktische Gabe von Allopurinol sollte erwogen werden, wenn mit einer Hyperurikämie (Tumorlyse) zu rechnen ist.
·Patienten sollten während der gesamten 5-tägigen Clofarabin-Anwendung intravenös angewendete Flüssigkeiten erhalten, um die Effekte von Tumorlyse und anderen Ereignissen zu vermindern.
·Um Anzeichen oder Symptome von SIRS oder Capillary-Leak-Syndrom zu verhindern, kann es von Nutzen sein, prophylaktisch Steroide (z.B. 100 mg/m2 Hydrokortison an den Tagen 1 – 3) zu geben.
Die Anwendung von Clofarabin ist sofort abzubrechen, wenn Patienten erste Anzeichen oder Symptome von SIRS, Capillary-Leak-Syndrom oder erheblicher Organdysfunktion aufweisen. Geeignete Unterstützungsmassnahmen sind einzuleiten. Ausserdem ist die Clofarabin-Behandlung einzustellen, wenn es bei dem Patienten während der 5-tägigen Anwendung aus irgendeinem Grund zu einer Hypotonie kommt. Eine weitere Behandlung mit Clofarabin, im Allgemeinen mit einer niedrigeren Dosis, kann in Betracht gezogen werden, wenn die Patienten stabilisiert sind und die Organfunktionsparameter wieder die prätherapeutischen Ausgangswerte erreicht haben.
Die Mehrzahl der auf Clofarabin ansprechenden Patienten erreicht eine Remission nach 1 oder 2 Behandlungszyklen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Daher sollten der mögliche Nutzen und die Risiken einer Fortführung der Therapie bei Patienten, die nach 2 Behandlungszyklen keine hämatologischen und/oder klinischen Verbesserungen zeigen, von dem behandelnden Arzt beurteilt werden.
Herzerkrankungen
Patienten, die unter Herzerkrankungen leiden oder Arzneimittel einnehmen, die bekanntermassen den Blutdruck oder die kardiale Funktion beeinflussen, sollten während der Behandlung mit Clofarabin eingehend überwacht werden (siehe «Interaktionen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Es liegen keine Erfahrungen aus klinischen Studien mit pädiatrischen Patienten mit Niereninsuffizienz (in klinischen Studien definiert als Serum-Kreatinin ≥2 × ULN für das jeweilige Alter) vor. Clofarabin wird überwiegend über die Nieren ausgeschieden. Pharmakokinetische Daten lassen darauf schliessen, dass Clofarabin bei Patienten mit verminderter Kreatinin-Clearance akkumulieren könnte (siehe «Pharmakokinetik»). Daher sollte Clofarabin bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz mit Vorsicht angewendet werden (siehe «Dosierung/Anwendung» zur Dosisanpassung). Für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsbeeinträchtigung oder für solche, die sich einer Dialyse unterziehen, wurde bisher kein Sicherheitsprofil für Clofarabin ermittelt (siehe «Kontraindikationen»).
Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die mit renaler Toxizität in Verbindung gebracht werden, sowie von Arzneimitteln, die durch tubuläre Sekretion ausgeschieden werden, wie z.B. NSAID, Amphotericin B, Methotrexat, Aminoglykoside, Organoplatin-Komplexe, Foscarnet, Pentamidin, Ciclosporin, Tacrolimus, Aciclovir und Valganciclovir, ist insbesondere während der 5-tägigen Clofarabin-Anwendung zu vermeiden; vorzugsweise sind Arzneimittel anzuwenden, die nicht für ihre Nephrotoxizität bekannt sind (siehe «Interaktionen» und «Unerwünschte Wirkungen»). Nierenversagen oder akutes Nierenversagen sind als Folge von Infektionen, Sepsis und Tumorlyse-Syndrom beobachtet worden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten sollten auf Nephrotoxizität überwacht werden und Clofarabin sollte abgesetzt werden, falls erforderlich.
Es wurde beobachtet, dass die Häufigkeit und Schwere von Nebenwirkungen, insbesondere Infektionen, Myelosuppression (Neutropenie) und Hepatotoxizität, erhöht sind, wenn Clofarabin in Kombination angewendet wird. Daher sollten Patienten bei der Anwendung von Clofarabin im Rahmen einer Kombinationstherapie engmaschig überwacht werden.
Bei Patienten, die Clofarabin erhalten, kann es zu Erbrechen und Durchfall kommen; deswegen sollten sie über entsprechende Massnahmen zur Vermeidung einer Dehydrierung beraten werden. Patienten sollten angewiesen werden, medizinischen Rat einzuholen, wenn sie Symptome wie Schwindel, Ohnmachtsanfälle oder eine verminderte Urinausscheidung bemerken. Die prophylaktische Gabe von Antiemetika sollte in Erwägung gezogen werden.
Leber- und Gallenerkrankungen
Es liegen keine Erfahrungen mit Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion vor (Serum-Bilirubin > 1,5 × ULN plus AST und ALT > 5 × ULN). Die Leber ist ein potenzielles Zielorgan für Toxizität. Daher sollte Clofarabin bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Kontraindikationen»). Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die mit hepatischer Toxizität in Verbindung gebracht werden, sollte so weit wie möglich vermieden werden (siehe «Interaktionen» und «Unerwünschte Wirkungen»). Wenn bei einem Patienten eine hämatologische Toxizität in Form einer Neutropenie des Grades 4 (ANC < 0,5 × 109/l), die länger als 4 Wochen andauert, eintritt, ist die Dosis beim nächsten Zyklus um 25 % zu reduzieren.
Jeder Patient, bei dem eine schwere nicht hämatologische Toxizität (Toxizität des Grades 3 nach US NCI CTC) ein drittes Mal auftritt oder bei dem eine schwere Toxizität auftritt, die nicht innerhalb von 14 Tagen zurückgeht (ausser Übelkeit/Erbrechen), oder bei dem eine lebensbedrohliche oder invalidisierende nicht infektiöse, nicht hämatologische Toxizität (Toxizität des Grades 4 nach US NCI CTC) auftritt, muss von der Behandlung mit Clofarabin ausgeschlossen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Bei Patienten, die vorher eine hämatologische Stammzellentransplantation (HSCT) erhalten haben, besteht nach der Behandlung mit Clofarabin (40 mg/m2) in Kombination mit Etoposid (100 mg/m2) und Cyclophosphamid (440 mg/m2) unter Umständen ein höheres Risiko für das Auftreten einer Lebertoxizität, die auf eine Venenverschlusserkrankung (VOD) hindeutet. Nach der Markteinführung wurden bei pädiatrischen und erwachsenen Patienten schwere hepatotoxische Nebenwirkungen durch VOD mit tödlichem Ausgang nach der Behandlung mit Clofarabin in Zusammenhang gebracht. Fälle von Hepatitis und Leberversagen, einschliesslich solcher mit tödlichem Ausgang, wurden im Zusammenhang mit der Clofarabin-Behandlung berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Die meisten Patienten erhielten unterstützende Behandlungen, welche Busulfan, Melphalan und/oder die Kombination von Cyclophosphamid und Ganzkörperbestrahlung beinhalteten. Schwere lebertoxische Ereignisse wurden in einer Phase-1/2-Kombinationsstudie mit Clofarabin bei pädiatrischen Patienten mit rezidivierender oder refraktärer akuter Leukämie berichtet.
Zurzeit liegen nur begrenzte Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Clofarabin bei Anwendung über mehr als 3 Behandlungszyklen vor.
Dieses Arzneimittel enthält 70.81 mg Natrium pro 20 ml Durchstechflasche, entsprechend 3.5 % der von der WHO empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung.
Clofara gilt als natriumreich. Dies sollte insbesondere bei Patienten mit natriumarmer Diät berücksichtigt werden.