Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Bei nahezu allen Patienten (98 %) trat zumindest ein unerwünschtes Ereignis auf, das vom Prüfarzt mit Clofarabin in Verbindung gebracht wurde. Die am häufigsten berichteten unerwünschten Ereignisse waren Übelkeit (61 % der Patienten), Erbrechen (59 %), febrile Neutropenie (35 %), Kopfschmerzen (24 %), Hautausschlag (21 %), Durchfall (20 %), Juckreiz (20 %), Fieber (19 %), palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom (15 %), Erschöpfung (14 %), Ängstlichkeit (12 %), Schleimhautentzündung (11 %) und Hitzegefühl (11 %). Bei 68 Patienten (59 %) trat zumindest ein mit Clofarabin in Zusammenhang stehendes schwerwiegendes Ereignis auf. Ein Patient brach die Behandlung nach Erhalt von 52 mg/m2/Tag Clofarabin wegen des Auftretens einer Hyperbilirubinämie des Grades 4 ab, bei der von einem Zusammenhang mit Clofarabin ausgegangen wurde. Drei Patienten starben an unerwünschten Ereignissen, die der Prüfarzt mit der Clofarabin-Behandlung in Verbindung brachte: ein Patient verstarb an Atemnot, hepatozellulären Schäden und Capillary-Leak-Syndrom, ein Patient an VRE-Sepsis und Multiorganversagen und ein Patient an septischem Schock und Multiorganversagen.
Auflistung der Nebenwirkungen
Die Informationen basieren auf Daten aus klinischen Prüfungen, in denen 115 Patienten (> 1 und ≤21 Jahre alt) mit ALL oder akuter myeloischer Leukämie (AML) mindestens eine Dosis Clofarabin in dem empfohlenen Schema von 52 mg/m2/Tag × 5 erhalten hatten.
Nebenwirkungen werden gemäss Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥1/1.000 bis < 1/100), selten (≥1/10.000 bis < 1/1.000) und sehr selten (< 1/10.000).
Nebenwirkungen, die nach der Markteinführung (Post-Marketing) berichtet wurden, sind ebenfalls in der Häufigkeitskategorie «nicht bekannt» (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) aufgeführt. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
Patienten im fortgeschrittenen Stadium einer ALL oder AML können gleichzeitig bestehende, verwechselbare Beeinträchtigungen des Gesundheitszustandes aufweisen, die es schwierig machen, die Kausalität von unerwünschten Ereignissen zu beurteilen, da die mit der zugrunde liegenden Erkrankung, deren Progression und den gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln verbundenen Symptome sehr vielfältig sein können.
Nebenwirkungen, die in klinischen Püfungen als mit Clofarabin im Zusammenhang stehend betrachtet wurden und mit einer Häufigkeit ≥1/1.000 berichtet wurden (d.h. bei > 1/115 Patienten), und Post-Marketing-Berichte
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Häufig: septischer Schock*, Sepsis, Bakteriämie, Pneumonie, Herpes zoster, Herpes simplex, orale Candidiasis
Häufigkeit nicht bekannt: C.-difficile-Kolitis
Gutartige und bösartige Neubildungen (einschliesslich Zysten und Polypen)
Häufig: Tumorlyse-Syndrom
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr häufig: febrile Neutropenie
Häufig: Neutropenie
Erkrankungen des Immunsystems
Häufig: Hypersensibilität
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig: Anorexie, verminderter Appetit, Dehydratation
Häufigkeit nicht bekannt: Hyponatriämie
Psychiatrische Erkrankungen
Sehr häufig: Ängstlichkeit
Häufig: Erregung, Ruhelosigkeit, Veränderungen des Gemütszustandes
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Kopfschmerzen
Häufig: Somnolenz, periphere Neuropathie, Parästhesie, Schwindel, Tremor
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Häufig: eingeschränktes Hörvermögen
Herzerkrankungen
Häufig: Perikarderguss, Tachykardie
Gefässerkrankungen
Sehr häufig: Hitzegefühl*
Häufig: Hypotonie*, Capillary-Leak-Syndrom, Hämatom
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Häufig: Atemnot, Epistaxis, Dyspnoe, Tachypnoe, Husten
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Erbrechen, Übelkeit, Durchfall
Häufig: Blutung im/am Mund, Zahnfleischbluten, Bluterbrechen, Bauchschmerzen, Mundhöhlenentzündung, Schmerzen im Oberbauch, Proktalgie, Geschwürbildung am Mund
Häufigkeit nicht bekannt: Bauchspeicheldrüsenentzündung, Erhöhungen von Serum-Amylase und -Lipase, Enterokolitis, neutropenische Kolitis, Typhlitis
Leber- und Gallenerkrankungen
Häufig: Hyperbilirubinämie, Gelbsucht, Venenverschlusserkrankung, Erhöhung der Alanin-(ALT-)* und Aspartat-(AST-)*Aminotransferasewerte, Leberversagen
Gelegentlich: Hepatitis
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Erschöpfung, Fieber, Schleimhautentzündung
Häufig: Multiorganversagen, Systemic Inflammatory Response-Syndrom*, Schmerzen, Schüttelfrost, Reizbarkeit, Ödem, peripheres Ödem, Wärmegefühl, anormales Gefühl
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Sehr häufig: palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom, Pruritus
Häufig: makulopapulöser Ausschlag, Petechien, Erythem, juckender Ausschlag, Hautabschuppung, generalisierter Ausschlag, Alopezie, Hyperpigmentierung der Haut, generalisiertes Erythem, erythematöser Ausschlag, trockene Haut, vermehrtes Schwitzen
Häufigkeit nicht bekannt: Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), toxische epidermale Nekrolyse (TEN)
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig: Schmerzen in den Gliedmaen, Myalgie, Knochenschmerzen, Schmerzen in der Brustwand, Arthralgie, Nacken- und Rückenschmerzen
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufig: Hämaturie*, Nierenversagen, akutes Nierenversagen
Untersuchungen
Häufig: Gewichtsverlust
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
Häufig: Quetschung
* = siehe unten
**Alle Nebenwirkungen, die mindestens zweimal (d.h. 2 oder mehr Reaktionen [1,7 %]) auftraten, sind hier enthalten.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Erkrankungen des Blut- und Lymphsystems
Die häufigsten hämatologischen Laborabnormitäten, die bei mit Clofarabin behandelten Patienten beobachtet wurden, waren Anämie (83,3 %; 95/114), Leukopenie (87,7 %; 100/114), Lymphopenie (82,3 %; 93/113), Neutropenie (63,7 %; 72/113) und Thrombozytopenie (80,7 %; 92/114). Die Mehrzahl dieser Ereignisse hatten einen Grad ≥3.
Nach der Markteinführung wurden anhaltende Zytopenien (Thrombozytopenie, Anämie, Neutropenie und Leukopenie) sowie Knochenmarkversagen beobachtet. Im Rahmen von Thrombozytopenie kam es zu Blutungsereignissen. Blutungen, einschliesslich zerebraler, gastrointestinaler und pulmonaler Blutungen, wurden beobachtet und können einen tödlichen Ausgang zur Folge haben (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Gefässerkrankungen
Bei 64 von 115 Patienten (55,7 %) ist mindestens ein unerwünschtes Ereignis aus dem Bereich Gefässerkrankungen aufgetreten. Bei 23 von 115 Patienten trat eine Gefässerkrankung auf, die als mit Clofarabin im Zusammenhang stehend betrachtet wurde. Die am häufigsten berichteten waren Hitzegefühl (13 Ereignisse, nicht schwerwiegend) und Hypotonie (5 Ereignisse, alle davon wurden als schwerwiegend betrachtet, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Mehrzahl dieser Hypotonie-Ereignisse wurde jedoch bei Patienten mit gleichzeitig bestehenden schweren Infektionen als Störfaktor berichtet.
Herzerkrankungen
Bei 50 % der Patienten trat mindestens ein unerwünschtes Ereignis aus dem Bereich Herzerkrankungen auf. Elf Ereignisse bei 115 Patienten wurden als mit Clofarabin im Zusammenhang stehend betrachtet, keines davon war schwerwiegend und das am häufigsten berichtete Ereignis war Tachykardie (35 %) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»); bei 6,1 % der Patienten (7/115) wurde die Tachykardie als mit Clofarabin in Zusammenhang stehend betrachtet. Die meisten dieser Tachykardie-Ereignisse wurden in den ersten 2 Zyklen berichtet.
Perikarderguss und Perikarditis wurden bei 9 % der Patienten (10/115) als unerwünschte Ereignisse berichtet. Drei von diesen Ereignissen wurden anschliessend als mit Clofarabin im Zusammenhang stehend beurteilt: Perikarderguss (2 Ereignisse, 1 davon schwerwiegend) und Perikarditis (1 Ereignis, nicht schwerwiegend). Bei der Mehrzahl der Patienten (8/10) wurden Perikarderguss und Perikarditis als asymptomatisch und für die echokardiografische Beurteilung kaum relevant oder unerheblich angesehen. Bei 2 Patienten mit vorbestehender hämodynamischer Einschränkung war der Perikarderguss jedoch klinisch signifikant.
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
48 % der Patienten hatten vor der Behandlung mit Clofarabin eine oder mehrere andauernde Infektionen. Bei insgesamt 83 % der Patienten trat jedoch nach der Anwendung von Clofarabin mindestens eine Infektion, einschliesslich Pilz-, Viren- und Bakterieninfektionen, auf (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Einundzwanzig Ereignisse (18,3 %) wurden mit Clofarabin in Zusammenhang gebracht; davon wurden katheterbedingte Infektion (1 Ereignis), Sepsis (2 Ereignisse) und septischer Schock (2 Ereignisse, 1 Patient starb [siehe «Zusammenfassung des Sicherheitsprofils»]) als schwerwiegend betrachtet.
Nach der Markteinführung wurden potenziell tödliche Bakterien-, Pilz- und Vireninfektionen beobachtet. Diese Infektionen können zu septischem Schock, Atemversagen, Nierenversagen und/oder Multiorganversagen führen.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Bei 41 von 115 Patienten (35,7 %) trat mindestens ein unerwünschtes Ereignis aus dem Bereich Erkrankungen der Nieren und Harnwege auf. Die am häufigsten auftretende Nierentoxizität bei pädiatrischen Patienten war ein erhöhter Kreatininwert. Kreatininerhöhungen des Grades 3 oder 4 traten bei 8 % der Patienten auf. Nephrotoxische Arzneimittel, Tumorlyse und Tumorlyse in Verbindung mit Hyperurikämie können zur Nierentoxizität beitragen (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Hämaturie wurde bei insgesamt 13 % der Patienten beobachtet. Vier unerwünschte Ereignisse bei 115 Patienten aus dem Bereich der Nierenerkrankungen wurden als mit Clofarabin im Zusammenhang stehend betrachtet, keine davon war schwerwiegend: Hämaturie (3 Ereignisse) und akutes Nierenversagen (1 Ereignis) (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Leber- und Gallenerkrankungen
Die Leber ist ein potenzielles Zielorgan der Clofarabin-Toxizität, und bei 25,2 % der Patienten trat mindestens ein unerwünschtes Ereignis aus dem Bereich der Leber- und Gallenerkrankungen auf (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Sechs Ereignisse wurden als mit Clofarabin im Zusammenhang stehend betrachtet, davon wurden akute Cholezystitis (1 Ereignis), Cholelithiasis (1 Ereignis), hepatozelluläre Schäden (1 Ereignis, Patient starb [siehe «Zusammenfassung des Sicherheitsprofils»]) und Hyperbilirubinämie (1 Ereignis, Patient brach Therapie ab [«Zusammenfassung des Sicherheitsprofils»]) als schwerwiegend betrachtet. Die beiden berichteten Fälle (1,7 %) von Venenverschlusserkrankung (VOD) bei pädiatrischen Patienten wurden als mit dem Studienpräparat in Zusammenhang stehend betrachtet.
Nach der Markteinführung bei pädiatrischen und erwachsenen Patienten beobachtete VOD-Fälle wurden mit tödlichem Ausgang in Zusammenhang gebracht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Darüber hinaus hatten 50/113 Patienten, die Clofarabin erhalten hatten, mindestens stark (zumindest des Grades 3 nach US NCI CTC) erhöhte ALT-Spiegel, 36/100 erhöhte AST- und 15/114 erhöhte Bilirubin-Spiegel. Erhöhte ALT- und erhöhte AST-Werte traten innerhalb von 10 Tagen nach der Clofarabin-Anwendung auf und besserten sich innerhalb von 15 Tagen wieder auf ≤ Grad 2. Soweit Nachkontrolldaten zur Verfügung stehen, besserten sich erhöhte Bilirubin-Spiegel innerhalb von 10 Tagen wieder auf ≤ Grad 2.
Systemic Inflammatory Response-Syndrom (SIRS) oder Capillary-Leak-Syndrom
SIRS, Capillary-Leak-Syndrom (Anzeichen und Symptome von Zytokinfreisetzung, z.B. Tachypnoe, Tachykardie, Hypotonie, Lungenödem) wurden bei 5 % der pädiatrischen Patienten (6/115) als unerwünschtes Ereignis berichtet (5 ALL, 1 AML) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei 13 Patienten wurden Tumorlyse-Syndrom, Capillary-Leak-Syndrom oder SIRS berichtet: SIRS (2 Ereignisse, beide wurden als schwerwiegend betrachtet), Capillary-Leak-Syndrom (4 Ereignisse, davon wurden 3 als schwerwiegend und mit dem Präparat in Zusammenhang stehend betrachtet) und Tumorlyse-Syndrom (7 Ereignisse, 6 davon wurden als mit dem Präparat in Zusammenhang stehend betrachtet und 3 waren schwerwiegend).
Nach der Markteinführung beobachtete Fälle von Capillary-Leak-Syndrom wurden mit tödlichem Ausgang in Zusammenhang gebracht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Während der Behandlung mit Clofarabin wurde das Auftreten von Enterokolitis, einschliesslich neutropenischer Kolitis, Typhlitis und C.-difficile-Kolitis beobachtet. Eine Enterokolitis kann zu Komplikationen in Zusammenhang mit Nekrose, Perforation oder Sepsis führen und einen tödlichen Ausgang zur Folge haben (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Bei Patienten, die zum aktuellen Zeitpunkt eine Clofarabin-Behandlung erhielten oder kürzlich zuvor eine solche erhalten hatten, wurden das Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und die toxische epidermale Nekrolyse (TEN), darunter auch tödliche Fälle, beobachtet. Es traten auch andere exfoliative Erkrankungen auf.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.