Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01EX21
Wirkungsmechanismus
Der mesenchymal-epitheliale Transitionsfaktor (MET) und sein Ligand, der Hepatozyten-Wachstumsfaktor (HGF), spielen bei der Kanzerogenese und Tumorprogression eine Rolle. Es ist bekannt, dass die onkogene Aktivierung der MET-Signalkette die Proliferation, das Überleben, die Migration und Invasion von Krebszellen sowie die Tumorangiogenese fördert als auch Resistenz gegenüber Krebstherapien vermittelt.
Tepotinib ist ein selektiver und potenter, reversibler, niedermolekularer Adenosintriphosphat-(ATP)-kompetitiver MET-Inhibitor des Typs I. Tepotinib hemmt dosisabhängig die HGF-abhängige und -unabhängige MET-Phosphorylierung und die MET-abhängige nachgelagerte Signaltransduktion über Signalwege der Phosphatidylinositol-3-Kinase/Proteinkinase B und der mitogenaktivierten Proteinkinase/extrazellulären signalregulierten Kinase.
Pharmakodynamik
Die Behandlung von suszeptiblen Tumorzellen mit Tepotinib hemmte die Proliferation, das verankerungsunabhängige Wachstum und die Migration von MET-abhängigen Tumorzellen. Die Behandlung von tumortragenden Mäusen mit Tepotinib induzierte eine effektive und anhaltende Hemmung der MET-Phosphorylierung und eine Veränderung von pharmakodynamischen Biomarkern im Sinne einer gehemmten Tumorzellproliferation, verstärkten Tumorzellapoptose und verminderten Tumorangiogenese. Tepotinib hemmte das Tumorwachstum MET-abhängiger Tumore verschiedener Tumorarten. Die antitumorale Aktivität von Tepotinib war besonders ausgeprägt in Tumoren mit onkogener Aktivierung von MET, wie z.B. METex14-Skipping.
Der Beitrag des zirkulierenden Hauptmetaboliten zur antitumoralen Aktivität von Tepotinib wird als nicht nennenswert erachtet.
Kardiale Elektrophysiologie
Im Rahmen einer Exposure-Response-QTc-Analyse wurde das Potential von Tepotinib, eine Verlängerung des QTcF-Intervalls zu induzieren, bei 392 Patienten mit verschiedenen soliden Tumoren nach einmaliger oder mehrfacher täglicher Gabe von Tepotinib in einem Dosisbereich von 27 mg bis 1'261 mg bewertet. Bei der therapeutischen Dosis wurden im Mittel keine grossen Veränderungen des QTc Intervalls (> 20 ms) detektiert, es wurde aber eine konzentrationsabhängige Verlängerung festgestellt. Der Effekt auf das QTc Intervall bei hoher Exposition wurde nicht untersucht.
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit von Tepotinib wurde in einer einarmigen, offenen, multizentrischen Studie (VISION) an erwachsenen Patienten mit einem lokal fortgeschrittenen oder metastasierten nichtkleinzelligen Bronchialkarzinom (NSCLC) mit METex14-Skipping-Veränderungen beurteilt (n = 313). Die Patienten hatten einen ECOG-PS (Performance Status der Eastern Cooperative Oncology Group) von 0 oder 1 und waren entweder therapienaiv oder hatten unter bis zu 2 Linien einer vorherigen systemischen Therapie eine Tumorprogression erlitten. Neurologisch stabile Patienten mit Metastasen des zentralen Nervensystems konnten an der Studie teilnehmen. Patienten mit aktivierenden Veränderungen des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors (EGFR) oder der anaplastischen Lymphomkinase (ALK) waren von der Studie ausgeschlossen.
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt bestand im bestätigten objektiven Ansprechen (komplettes Ansprechen oder partielles Ansprechen, ORR) gemäss RECIST v1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) nach Beurteilung durch ein unabhängiges Prüfgremium (Independent Review Committee, IRC). Als weitere Wirksamkeitsendpunkte wurden das komplette Ansprechen, das partielle Ansprechen, die Dauer des Ansprechens (DOR) und das progressionsfreie Überleben (PFS), beurteilt durch das IRC, sowie das Gesamtüberleben (OS) evaluiert.
Das mediane Alter der Patienten lag bei 72 Jahren (Bereich 41 bis 94), 51 % waren Frauen und 49 % Männer. In der Mehrzahl handelte es sich um weisse Patienten (62 %), gefolgt von asiatischen (34 %). 49 % der Patienten hatten niemals geraucht, 45 % waren ehemalige Raucher. Die meisten Patienten waren ≥65 Jahre (79 %) und 41 % der Patienten waren ≥75 Jahre alt.
Die Mehrzahl der Patienten (94 %) litt an einer Erkrankung des Stadiums IV, 81 % hatten eine Adenokarzinom-Histologie. Bei 13 % der Patienten lagen stabile Hirnmetastasen vor. Die Patienten erhielten Tepotinib entweder als Erstlinien- (52 %) oder als Zweitlinientherapie oder im Rahmen einer späteren Therapielinie (48 %).
Das Vorliegen von METex14-Skipping-Veränderungen wurde prospektiv mittels Next-Generation-Sequencing in Tumor- (RNA-basiert) und/oder Plasmaproben (ctDNA-basiert) getestet.
Die Patienten erhielten 450 mg Tepotinib einmal täglich bis zur Tumorprogression oder zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität. Die mediane Behandlungsdauer betrug 7.5 Monate (Bereich 0 bis 72 Monate).
In der initialen Wirksamkeitsanalyse wurden 152 erwachsene Patienten mit einem lokal fortgeschrittenen oder metastasierten NSCLC mit METex14-Skipping-Veränderungen und einem Follow-up von mindestens 9 Monaten ausgewertet (siehe Tabelle 3).
Tabelle 3: Klinische Ergebnisse in der VISION-Studie gemäss IRC-Beurteilung

In einer erweiterten Wirksamkeitsanalyse wurden weitere 161 erwachsene Patienten mit einem lokal fortgeschrittenen oder metastasierten NSCLC mit METex14-Skipping-Veränderungen in die VISION-Studie eingeschlossen. Insgesamt beziehen sich die Resultate zur Wirksamkeit auf 313 Patienten mit einem Follow-up von mindestens 18 Monaten.
Im Gesamtkollektiv von 313 Patienten wiesen 161 Patienten entweder ein partielles (n = 160) oder ein komplettes (n = 1) Ansprechen auf, was in einer ORR von 51.4 % (95 %-KI 45.8, 57.1 %) resultierte. Beobachtet wurde eine mediane DOR von 18.0 Monaten (95 %-KI 12.4, 46.4 Monate), wobei 65.8 %, 49.7 % und 38.5 % der 161 Patienten nach 6, 9 resp. 12 Monaten weiterhin ein Ansprechen zeigen. Es wurde ein medianes PFS von 11.2 Monaten (95 %-KI 9.5, 13.8 Monate) und ein medianes OS von 19.6 Monaten (95 %-KI 16.2, 22.9 Monate) beobachtet.
Bei 164 therapienaiven Patienten wiesen 94 Patienten entweder ein partielles (n = 93) oder ein komplettes (n = 1) Ansprechen auf, was in einer ORR von 57.3 % (95 %-KI 49.4, 65.0 %) resultierte. Beobachtet wurde eine mediane DOR von 46.4 Monaten (95 %-KI 13.8, ne Monate), wobei 66.0 %, 51.1 % und 40.4 % der 94 Patienten nach 6, 9 resp. 12 Monaten weiterhin ein Ansprechen zeigen. Es wurde ein medianes PFS von 12.6 Monaten (95 %-KI 9.7, 17.7 Monate) und ein medianes OS von 21.3 Monaten (95 %-KI 14.2, 25.9 Monate) beobachtet.
Bei 149 vorbehandelten Patienten wiesen 67 Patienten ein partielles Ansprechen auf, was in einer ORR von 45.0 % (95 %-KI 36.8, 53.3 %) resultierte. Beobachtet wurde eine mediane DOR von 12.6 Monaten (95 %-KI 9.5, 18.5 Monate), wobei 65.7 %, 47.8 % und 35.8 % der 67 Patienten nach 6, 9 resp. 12 Monaten weiterhin ein Ansprechen zeigen. Es wurde ein medianes PFS von 11.0 Monaten (95 %-KI 8.2, 13.7 Monate) und ein medianes OS von 19.3 Monaten (95 %-KI 15.6, 22.3 Monate) beobachtet.
Das Wirksamkeitsergebnis war unabhängig von der Testmethode (Plasma- oder Tumorbiopsie), die zur Ermittlung des METex14-Skipping-Status verwendet wurde. Die Wirksamkeitsergebnisse waren in Subgruppenanalysen nach vorheriger Therapie, Vorliegen von Hirnmetastasen und Alter konsistent.