Präklinische Daten

Toxizität bei wiederholter Verabreichung
Es wurden Studien zur Toxizität bei wiederholter oraler Gabe mit Ratten (bis zu 26 Wochen) und Hunden (bis zu 39 Wochen) durchgeführt. Die Hauptzielorgane von Tepotinib in diesen Tieren waren das hepatobiliäre System und der Gastrointestinaltrakt.
Bei Hunden wurden ab Dosen von 30 mg Tepotinibhydrochlorid-Hydrat pro kg und Tag (etwa 18 % der Humanexposition unter der empfohlenen Dosis von 450 mg auf Basis der AUC) Anstiege der Leber- und Gallenparameter zusammen mit einer ausgeprägten Cholangitis und Pericholangitis beobachtet. Bei Ratten zeigte sich ab einer Dosis von 15 mg Tepotinibhydrochlorid-Hydrat pro kg und Tag (etwa 3 % der Humanexposition unter der empfohlenen Dosis von 450 mg auf Basis der AUC) eine leichte Erhöhung der Leberenzyme. Bei Hunden wurden ab einer Dosis von 2.5 mg Tepotinibhydrochlorid-Hydrat pro kg und Tag (Exposition etwa 0.3 % der Humanexposition unter der empfohlenen Dosis von 450 mg auf Basis der AUC) gastrointestinale Symptome (Erbrechen, Diarrhö) verzeichnet. Alle Veränderungen haben sich als reversibel erwiesen bzw. zeigten Hinweise auf eine Reversibilität oder Besserung.
Mutagenität
In vitro und In vivo Studien ergaben keine mutagenen oder genotoxischen Effekte von Tepotinib. Der zirkulierende Hauptmetabolit hat sich ebenfalls als nicht-mutagen erwiesen.
Karzinogenität
Es wurden keine Studien zum kanzerogenen Potential von Tepotinib durchgeführt.
Reproduktionstoxizität
Mit Tepotinib wurden keine tierexperimentellen Studien zur Beurteilung der potentiellen Beeinträchtigung der Fertilität durchgeführt. In den Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe an Ratten und Hunden wurden keine morphologischen Veränderungen der weiblichen oder männlichen Reproduktionsorgane festgestellt.
In Studien zur embryofetalen Entwicklung mit oraler Verabreichung von 0.5 bis 450 mg/kg/Tag Tepotinibhydrochlorid-Hydrat an trächtige Kaninchen während der Organogenese traten ab 5 mg/kg/Tag (etwa 0.2 % der Humanexposition unter der empfohlenen Dosis von 450 mg auf Basis der AUC) Skelettmissbildungen bei den Feten auf (darunter Malrotation der Vorder- und/oder Hinterpfoten mit gleichzeitiger Verformung der Scapula und/oder Fehlstellung der Clavicula und/oder des Calcaneus und/oder Talus). Schwere maternaltoxische Effekte, einschliesslich Mortalität, und reduziertes Körpergewicht der Feten traten bei Dosen ≥150 mg/kg/Tag auf.