Pharmakokinetik

Das pharmakokinetische Profil von Ponesimod ist durch eine geringe Variabilität zwischen Anwendern gekennzeichnet, die studienübergreifend etwa 25 % betrug.
Die Pharmakokinetik von Ponesimod ist bei gesunden Probanden und bei Patienten mit multipler Sklerose ähnlich.
Absorption
Die maximale Plasmakonzentration von Ponesimod wird 2-4 Stunden nach Dosiseinnahme erreicht. Die absolute orale Bioverfügbarkeit einer 10-mg-Dosis beträgt 83,8 %.
Auswirkung von Nahrung
Nahrung hat keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Ponesimod, daher kann Ponvory mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
Distribution
Nach intravenöser Gabe an gesunde Probanden beträgt das Distributionsvolumen von Ponesimod im Steady-State 160 l.
Ponesimod ist zum grössten Teil an Plasmaproteine gebunden (> 99 %) und hauptsächlich (78,5 %) in der Plasmafraktion von Vollblut verteilt. Tierexperimentelle Studien zeigen, dass Ponesimod ohne Weiteres die Blut-Hirn-Schranke passiert.
Metabolismus
Ponesimod wird vor der Ausscheidung beim Menschen umfangreich metabolisiert, wenngleich es als Plasmakomponente hauptsächlich unverändert zirkuliert. In Humanplasma wurden auch zwei inaktive zirkulierende Metaboliten, M12 und M13, identifiziert. M13 macht ungefähr 20 % und M12 6 % der gesamten arzneimittelbedingten Exposition aus. Beide Metaboliten sind in Konzentrationen, die mit therapeutischen Dosen von Ponesimod erreicht werden, an S1P-Rezeptoren inaktiv.
In-vitro-Untersuchungen mit humanen Leberpräparaten deuten darauf hin, dass die Metabolisierung von Ponesimod über mehrere, unterschiedliche Enzymsysteme erfolgt, darunter mehrere CYP450 (CYP2J2, CYP3A4, CYP3A5, CYP4F3A und CYP4F12), UGT (hauptsächlich UGT1A1 und UGT2B7) und oxidative Enzyme, die nicht zu CYP450 gehören, ohne dass ein einzelnes Enzym einen wesentlichen Beitrag leistet.
Elimination
Nach einmaliger intravenöser Gabe beträgt die Gesamtclearance von Ponesimod 3,8 l/h. Die Eliminationshalbwertszeit nach oraler Gabe beträgt ungefähr 33 Stunden.
Nach einmaliger oraler Gabe von 14C-Ponesimod wurden 57 % bis 80 % der Dosis in den Fäzes (16 % als unverändertes Ponesimod) und 10 % bis 18 % im Urin (kein unverändertes Ponesimod) wiedergefunden.
Linearität/Nicht Linearität
Nach oraler Gabe von Ponesimod stiegen Cmax und AUC im untersuchten Dosisbereich (1-75 mg) ungefähr dosisproportional an. Die Steady-State-Werte sind etwa 2,0 bis 2,6 Mal höher als bei einer Einzeldosis und werden nach 4-tägiger Gabe der Erhaltungsdosis von Ponesimod erreicht.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Bei Erwachsenen mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A, B bzw. C) wurde keine Veränderung der Ponesimod-Cmax festgestellt, aber der AUC0-∞-Wert von Ponesimod war im Vergleich zu Gesunden um das 1,3-, 2,0- und 3,1-Fache erhöht.
Nierenfunktionsstörungen
Bei Erwachsenen mit mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzte Kreatinin-Clearance [CrCl], bestimmt mittels Cockroft-Gault, zwischen 30 und 59 ml/min bzw. < 30 ml/min) ergaben sich keine signifikanten Veränderungen der Cmax und AUC von Ponesimod im Vergleich zu Teilnehmern mit normaler Nierenfunktion (CrCl > 90 ml/min). Die Auswirkungen einer Dialyse auf die PK von Ponesimod wurden nicht untersucht. Aufgrund der hohen Plasmaproteinbindung (mehr als 99 %) von Ponesimod ist nicht davon auszugehen, dass sich durch eine Dialyse die Gesamtkonzentration von Ponesimod und die Konzentration von ungebundenem Ponesimod verändern, und aus diesem Grund sind voraussichtlich keine Dosierungsanpassungen erforderlich.
Ältere Patienten
Die Ergebnisse zur Populationspharmakokinetik von Ponesimod zeigten, dass das Alter (Bereich: 17 bis 65 Jahre) keinen signifikanten Einfluss auf die PK von Ponesimod hat. Bei älteren Patienten (> 65 Jahre) wurde Ponesimod nicht untersucht.
Geschlecht
Das Geschlecht hat keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Ponesimod.
Ethnische Zugehörigkeit
Es wurden keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Unterschiede zwischen japanischen und kaukasischen Patienten festgestellt.