Präklinische Daten

Sicherheitspharmakologie / Langzeittoxizität
Das präklinische Sicherheitsprofil von Ponesimod wurde in Sicherheitspharmakologiestudien untersucht, die das Atmungssystem und Herz als Zielorgane identifiziert haben. Sowie Toxizitätsstudien mit Einzel- und Mehrfachdose an Mäusen (bis zu 13 Wochen), Ratten (bis zu 26 Wochen) und Hunden (bis zu 52 Wochen). Dosislimitierende, unerwünschte Toxizität bei Tieren umfasste Wirkungen auf die Leber bei Mäusen, Wirkungen auf die Gewichtszunahme bei Ratten und unerwünschte Wirkungen auf ZNS, Haut und kardiovaskuläres System bei Hunden. Zu den Organen, die histopathologisch identifiziert wurden und von den toxischen Wirkungen am stärksten betroffen waren, zählten die Lunge (Maus, Ratte, Hund), das Herz (Hund), die Haut (Hund) und die Nebennieren (Ratte).
Bei Mäusen, Ratten und Hunden wurden nach subakuter Behandlung mit Ponesimod eine transiente adaptive pulmonale Histiozytose und eine Zunahme des Lungengewichts beobachtet, die jedoch nach längerer Behandlung nicht mehr vorhanden oder weniger ausgeprägt waren. Diese Befunde werden als Folge einer erhöhten Gefässpermeabilität, die durch die Modulation des S1P1-Rezeptors verursacht wird, betrachtet. Die NOAELs (noobservedadverseeffect levels) für Lungenbefunde wurden in 4wöchigen Toxizitätsstudien bei Ratten und Hunden bestimmt und waren mit Cmax- und AUC0-24 -Werten assoziiert, die ähnlich oder niedriger waren als die systemische Gesamt- und Spitzenexposition beim Menschen nach Einnahme der beim Menschen empfohlenen Dosis (recommended human dose, RHD) von 20 mg/Tag.
Beim Hund wurden nach 13-, 26- und 52-wöchiger Behandlung mit ≥5 mg/kg/Tag arterielle Läsionen im Musculus papillaris posterior ventriculi sinistri als Folge hämodynamischer Veränderungen festgestellt. Hunde sind bekanntermassen besonders empfindlich gegenüber hämodynamischen Veränderungen im Herzen und der damit einhergehenden Toxizität.Im Vergleich zur systemischen Exposition des Menschen bei Anwendung der RHD von 20 mg/Tag war der NOAEL beim Hund 4,3 bzw. 6,2 Mal höher (basierend auf der AUC0–24 bzw. der Cmax).
Mutagenität
Ponesimod war in einer Reihe von In-vitro-Tests (Ames-Test, Chromosomenaberrationstest mit Säugetierzellen) und In-vivo-Tests (Mikrokerntest bei Ratten) negativ.
Kanzerogenität
An Mäusen und Ratten wurden orale Karzinogenitätsstudien mit Ponesimod durchgeführt. Ratten erhielten Ponesimod bis zu 2 Jahre lang oral in Dosen von 3, 10 und 30 mg/kg/Tag (männliche Tiere) und von 100 mg/kg/Tag (weibliche Tiere). Ponesimod induzierte keine neoplastischen Läsionen.
Die höchsten getesteten Dosen (30/100 mg/kg/Tag) entsprechen dem 3,6- bzw. 18,7-Fachen der systemischen Exposition beim Menschen bei Anwendung der RHD von 20 mg, basierend auf klinischen AUC0-24-Wert im Steady-State.
Mäuse erhielten Ponesimod bis zu 2 Jahre lang oral in Dosen von 50, 150 und 400 mg/kg/Tag (männliche Tiere) und von 30, 100 und 300 mg/kg/Tag (weibliche Tiere). Bei Mäusen erhöhte Ponesimod bei allen behandelten männlichen und bei mit hoher Dosis behandelten weiblichen Tieren die kombinierte Gesamtinzidenz von Hämangiosarkom und Hämangiom. Die niedrigste bei weiblichen Tieren getestete Dosis wird als NOEL-Konzentration (No Observed Effect Level) für Karzinogenese erachtet, und der AUC0–24-Wert entspricht dem 2,4-Fachen der systemischen Exposition beim Menschen bei Anwendung der RHD von 20 mg. Diese Tumorbefunde wurden als mausspezifisch erachtet. Die klinische Relevanz für den Menschen ist nicht bekannt.
Reproduktionstoxizität
In den Fertilitätsstudien bei männlichen und weiblichen Ratten wurden Paarung und Fertilität durch die Behandlung mit Dosen von bis zu 100 mg/kg/Tag nicht beeinflusst. Es gab keine Auswirkung auf die Frühphase der Trächtigkeit und keine Auswirkung auf Spermienparameter. Die Plasmaexposition (AUC) bei der Ratte beim NOAEL entsprach ungefähr dem 18- bzw. 31-Fachen (männliche bzw. weibliche Tiere) beim Menschen bei Anwendung einer RHD von 20 mg/Tag.
Bei der histopathologischen Bewertung der Fortpflanzungsorgane von männlichen Ratten oder Hunden im Rahmen von Studien zur Toxikologie nach wiederholter Gabe über eine Dauer von bis zu 26 bzw. 52 Wochen wurden keine Auswirkungen festgestellt.
Bei oraler Gabe von Ponesimod an trächtige Ratten während der Phase der Organogenese (1, 10, 40 mg/kg/Tag) waren das Überleben, das Wachstum und die morphologische Entwicklung des Embryos/Fötus bei 40 mg/kg/Tag stark beeinträchtigt. Bei Dosen von ≥10 mg/kg/Tag waren teratogene Wirkungen mit schwerwiegenden Skelett- und Viszeralanomalien festzustellen. Ein NOAEL für embryofötale Entwicklungstoxizität bei Ratten wurde bei 1 mg/kg/Tag festgelegt. Bei oraler Verabreichung von Ponesimod (0,25, 1, 4 mg/kg/Tag) an trächtige Kaninchen während der Phase der Organogenese wurde bei 4 mg/kg/Tag ein leichter Anstieg der Postimplantationsverluste und der fötalen Befunde (viszeral und im Skelett) festgestellt. Der embryo-fötale NOAEL bei Kaninchen betrug 1 mg/kg/Tag. Die AUC0-24-Werte bei Ratten und Kaninchen beim NOAEL (1 mg/kg/Tag bei beiden Spezies) sind niedriger als die systemische Exposition beim Menschen bei Anwendung der RHD von 20 mg/Tag.
Bei oraler Verabreichung von Ponesimod (5, 10 oder 20 mg/kg) an weibliche Ratten während der Trächtigkeit und Laktation wurden nur bei 20 mg/kg bei den Nachkommen eine verringerte Überlebensrate und Gewichtszunahme der Jungtiere sowie eine verringerte Fertilität (nur bei weiblichen Tieren) festgestellt. Bei allen F1-Jungtieren nach Ponesimodgabe an das Muttertier war die Geschlechtsreife verzögert. Die AUC0-24 bei einem NOAEL von 10 mg/kg/Tag entspricht dem 1,2- bis 1,5-Fachen des entsprechenden Werts beim Menschen bei Anwendung einer RHD von 20 mg/Tag. Ponesimod war im Plasma von F1-Jungtieren nachweisbar, was auf eine Exposition über die Milch des Muttertiers während der Laktation hinweist.
Phototoxizität
Ponesimod wies kein Potenzial zur Induktion von Phototoxizität bei kultivierten Säugetierzellen auf.