Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Insgesamt 1'438 MS-Patienten haben Ponvory in Dosen von mindestens 2 mg täglich erhalten. Diese Patienten wurden in die Phase-III-Studie OPTIMUM (2jährige Dauer, aktiv kontrolliert vs. 14 mg Teriflunomid) (siehe «Klinische Wirksamkeit») und in eine Phase-II-Studie (6monatige Dauer, placebokontrolliert) bei Patienten mit MS und in die jeweiligen nicht-kontrollierten Verlängerungsstudien aufgenommen.
Tabellarische Aufstellung unerwünschter Wirkungen
Unerwünschte Wirkungen, die im Zusammenhang mit Ponvory in kontrollierten klinischen Studien und nichtkontrollierten Verlängerungsstudien berichtet wurden, werden nach Häufigkeit aufgelistet, wobei die häufigsten unerwünschten Wirkungen zuerst genannt werden. Häufigkeiten sind nach folgender Konvention definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥1/1000 bis < 1/100); selten (≥1/10'000 bis < 1/1000); sehr selten (< 1/10'000); nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr häufig: Nasopharyngitis (19,7%), Infektion der oberen Atemwege (11%).
Häufig: Harnwegsinfektion, Bronchitis, Influenza, Rhinitis, Infektion der Atemwege, Virusinfektion der Atemwege, Pharyngitis, Sinusitis, Virusinfektion, Herpes zoster, Laryngitis, Pneumonie.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Häufig: Lymphopenie, Lymphozytenzahl verringert.
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig: Depression, Insomnie, Angststörung.
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Schwindel, Hypästhesie, Schläfrigkeit, Migräne, Krampfanfälle.
Augenerkrankungen
Häufig: Makulaödem.
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Häufig: Drehschwindel.
Herzerkrankungen
Gelegentlich: Bradykardie.
Gefässerkrankungen
Häufig: Hypertonie.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Häufig: Dyspnoe, Husten.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Dyspepsie.
Gelegentlich: Mundtrockenheit.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig: Rückenschmerzen, Arthralgie, Schmerzen in einer Extremität, Bänderdehnung.
Gelegentlich: Gelenkschwellung.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig: Müdigkeit, Pyrexie, peripheres Ödem, Beschwerden im Brustkorb.
Untersuchungen
Sehr häufig: Alaninaminotransferase erhöht (17,9%).
Häufig: Aspartataminotransferase erhöht, Hypercholesterinämie, Leberenzym erhöht, C-reaktives Protein erhöht, Transaminasen erhöht, Cholesterin im Blut erhöht.
Gelegentlich: Hyperkaliämie.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Bradyarrhythmie und atrioventrikuläre Überleitungsstörungen
In der Phase-III-Studie OPTIMUM (siehe «Eigenschaften/Wirkungen») trat bei 5,8 % der mit Ponvory behandelten Patienten gegenüber 1,6 % der Patienten, die 14 mg Teriflunomid erhielten, bei der Einleitung der Behandlung eine Bradykardie (Sinusbradykardie/Herzfrequenz weniger als 50 bpm im EKG am Tag 1) auf. Die Patienten mit Bradykardie waren im Allgemeinen asymptomatisch. Die Bradykardie war ohne Intervention reversibel und erforderte keinen Abbruch der Behandlung mit Ponvory. An Tag 1 wiesen 3 Patienten, die mit Ponvory behandelt wurden, nach der Verabreichung asymptomatisch eine Herzfrequenz von 40 bpm oder darunter auf; die Baseline-Herzfrequenz lag bei allen 3 Patienten unter 55 bpm.
Die Einleitung einer Behandlung mit Ponvory wurde mit vorübergehenden atrioventrikulären Überleitungsstörungen in Zusammenhang gebracht, die einem ähnlichen zeitlichen Muster folgen, wie die während der Dosistitration beobachtete Verringerung der Herzfrequenz. Die AV-Überleitungsstörungen manifestierten sich als AV-Block ersten Grades (verlängertes PR-Intervall im EKG), der in der Phase-III-Studie OPTIMUM bei 3,4 % der mit Ponvory behandelten Patienten und bei 1,2 % der Patienten, die 14 mg Teriflunomid erhielten, auftrat. In der Phase-III-Studie OPTIMUM wurde kein AV-Block Typ Mobitz I (Wenckebach-Block) beobachtet. Typischerweise waren die Überleitungsstörungen vorübergehend und asymptomatisch und klangen innert 24 Stunden ab, sie waren selbstlimitierend und erforderten keinen Abbruch der Ponvory-Behandlung.
Infektionen
In der Phase-III-Studie OPTIMUM war die Gesamtinfektionsrate bei den mit Ponvory behandelten Patienten und denen, die 14 mg Teriflunomid erhielten, vergleichbar (54,2 % vs. 52,1 %). Bei den mit Ponvory behandelten Patienten traten Nasopharyngitis und Virusinfektionen häufiger auf. Schwerwiegende oder schwere Infektionen traten bei 1,6 % der mit Ponvory behandelten Patienten und bei 0,9 % der Patienten auf, die 14 mg Teriflunomid erhielten.
In der Phase-III-Studie OPTIMUM gab es zwischen den mit Ponvory behandelten Patienten und denen, die 14 mg Teriflunomid erhielten, keinen Unterschied bezüglich der Rate der Herpesinfektionen (4,8 %).
Makulaödem
In der Phase-III-Studie OPTIMUM wurde bei 1,1 % der mit Ponvory behandelten Patienten und bei keinem der Patienten, die 14 mg Teriflunomid erhielten, ein Makulaödem festgestellt.
Erhöhung der Leberenzyme
In der Phase-III-Studie OPTIMUM erhöhte sich die ALT-Konzentration bei 17,3 % der mit Ponvory behandelten Patienten auf das Dreifache und bei 4,6 % auf das Fünffache der Obergrenze des Normalwerts (upper limit of normal, ULN), verglichen mit 8,3 % bzw. 2,5 % der Patienten, die 14 mg Teriflunomid erhielten. Bei 0,7 % der mit Ponvory behandelten Patienten und bei 2,1 % bei Patienten, die 14 mg Teriflunomid erhielten, erhöhte sich der ALT-Wert auf das Achtfache der ULN. Die meisten Erhöhungen traten innerhalb von 6 oder 12 Monaten nach Behandlungsbeginn auf. Nach Absetzen von Ponvory gingen die ALT-Werte wieder bis in den Normalbereich zurück. Die meisten Fälle der ALT-Erhöhungen ≥3 × ULN waren im Lauf der Weiterbehandlung mit Ponvory reversibel, die übrigen Fälle nach Absetzen der Behandlung. In den klinischen Studien wurde Ponvory abgesetzt, wenn die Werte um mehr als das 3-Fache stiegen und der Patient Symptome im Zusammenhang mit einer Leberfunktionsstörung aufwies.
Respiratorische Auswirkungen
Bei Patienten unter Behandlung mit Ponvory wurden dosisabhängige Verringerungen der Einsekundenkapazität (FEV1) festgestellt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). In der Phase-III-Studie OPTIMUM betrug die Verringerung des FEV1-Werts in Bezug auf den Sollwert in Prozent gegenüber dem Baseline-Wert nach 2 Jahren bei den mit Ponvory behandelten Patienten 8,3 % im Vergleich zu 4,4 % bei den Patienten, die 14 mg Teriflunomid erhielten. Die Veränderungen von FEV1 und DLCO scheinen nach Absetzen der Behandlung teilweise reversibel zu sein. In der Phase-III-Studie OPTIMUM setzten 7 Patienten Ponvory wegen unerwünschter pulmonaler Ereignisse ab. Ponvory wurde bei MS-Patienten mit leichtem bis mittelschwerem Asthma oder chronisch obstruktiver Lungenerkrankung geprüft. In dieser Teilgruppe waren die Veränderungen der FEV1 mit denen in der Teilgruppe von Patienten ohne Lungenerkrankungen zum Baseline-Zeitpunkt vergleichbar.
Erhöhter Blutdruck
In der Phase-III-Studie OPTIMUM wiesen Patienten unter Behandlung mit Ponvory einen durchschnittlichen Anstieg des systolischen Blutdrucks um 2,9 mmHg und des diastolischen Blutdrucks um 2,8 mmHg auf, verglichen mit 2,8 mmHg und 3,1 mmHg bei Patienten, die 14 mg Teriflunomid erhielten. Ein Anstieg des Blutdrucks bei Anwendung von Ponvory wurde erstmals etwa 1 Monat nach Einleitung der Behandlung festgestellt und blieb bei fortgesetzter Behandlung bestehen. Die Blutdruckwerte nach Absetzen der Behandlung mit Ponvory lassen auf Reversibilität schliessen. Hypertonie wurde bei 10,1 % der mit Ponvory behandelten Patienten und bei 9,0 % der Patienten, die 14 mg Teriflunomid erhielten, als unerwünschte Wirkung gemeldet.
Maligne Erkrankungen
In der Phase-III-Studie OPTIMUM wurden bei mit Ponvory behandelten Patienten ein Fall eines malignen Melanoms und zwei Fälle eines Basalioms (0,4 %) berichtet, verglichen mit einem Fall eines Basalioms (0,2 %) bei den Patienten, die 14 mg Teriflunomid erhielten. In Verbindung mit einem anderen S1P-Rezeptor-Modulator wurde über ein erhöhtes Hautkrebsrisiko berichtet.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.