ZusammensetzungWirkstoffe
Sunitinibum.
Hilfsstoffe
Kapselinhalt: Cellulosum microcristallinum (E460), Mannitolum (E421), Carmellosum natricum conexum, Povidonum K30 (E1201), Magnesii stearas (E470b);
Kapselhülle: Ferri oxidum nigrum (E172) (nur Sunitinib Zentiva 25 und 50 mg), Ferri oxidum rubrum (E172), Ferri oxidum flavum (E172) (nur Sunitinib Zentiva 25 mg und 50 mg), Titanii dioxidum (E171), Gelatina, Lacca, Propylenglycolum (E1520).
Jede Sunitinib Zentiva 12.5 mg Hartkapsel enthält maximal 0.20 mg Natrium.
Jede Sunitinib Zentiva 25 mg Hartkapsel enthält maximal 0.41 mg Natrium.
Jede Sunitinib Zentiva 50 mg Hartkapsel enthält maximal 0.81 mg Natrium.
Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenBehandlung von Patienten mit fortgeschrittenem und/oder metastasierendem Nierenzellkarzinom (RCC).
Behandlung von Patienten mit malignem gastrointestinalem Stromatumor (GIST) bei Resistenz oder Intoleranz auf Imatinib.
Behandlung von Patienten mit nicht resezierbarem, gut differenziertem, fortgeschrittenem und/oder metastasierendem neuroendokrinen Pankreaskarzinom (pancreatic NET).
Dosierung/AnwendungDie Therapie sollte von einem in der onkologischen Therapie erfahrenen Arzt durchgeführt werden.
GIST und RCC
Die empfohlene Dosis beträgt 50 mg einmal täglich während 4 Wochen, gefolgt von einer zweiwöchigen Pause (4/2-Schema).
Pancreatic NET
Die empfohlene Dosis beträgt 37.5 mg einmal täglich ohne Pausen (continuous daily dosing).
Abhängig von der individuellen Sicherheit und Verträglichkeit soll eine Dosismodifikation in Schritten von 12.5 mg vorgenommen oder eine Unterbrechung der Therapie in Betracht gezogen werden. Bei GIST und RCC kann die Dosis auf bis zu 75 mg erhöht oder auf bis zu 25 mg reduziert werden. Bei pancreatic NET beträgt die maximale Dosis 50 mg täglich.
Die Dosismodifikation aufgrund von Arzneimittelinteraktionen kann leicht abweichen (siehe «Interaktionen»).
Sunitinib Zentiva kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Die Hartkapseln sollen nicht gelutscht, zerbissen oder gekaut und auch nicht geöffnet werden.
Wird eine Einnahme vergessen, sollte der Patient keine zusätzliche Dosis einnehmen. Stattdessen sollte er am folgenden Tag wie üblich die verschriebene Dosis einnehmen.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Bei Anwendung von Sunitinib bei Patienten mit milder (Child-Pugh A) oder moderater (Child-Pugh B) Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung notwendig. Sunitinib wurde bei Patienten mit schwerer (Child-Pugh C) Leberfunktionsstörung nicht untersucht und soll bei diesen Patienten nur mit Vorsicht angewendet werden.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leichter bis schwerer Niereninsuffizienz sowie bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz unter Hämodialyse ist keine Anpassung der Startdosierung erforderlich. Die Exposition ist bei Dialysepatienten auf etwa die Hälfte erniedrigt. Die klinische Wirksamkeit ist in dieser Patientengruppe nicht untersucht.
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten (>65 Jahre) ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Kinder und Jugendliche
Sicherheit und Wirksamkeit von Sunitinib bei Patienten im Alter von <18 Jahren wurden nicht ausreichend untersucht. Zurzeit vorliegende Daten werden in den Rubriken «Unerwünschte Wirkungen» und «Eigenschaften/Wirkungen» beschrieben; eine Dosierungsanweisung kann jedoch nicht gemacht werden.
Anwendung bei gleichzeitiger Gabe von CYP3A4-Induktoren/Inhibitoren
Dosisanpassung siehe «Interaktionen».
KontraindikationenÜberempfindlichkeit gegenüber Sunitinib oder einem der Hilfsstoffe (siehe «Zusammensetzung»).
Warnhinweise und VorsichtsmassnahmenSunitinib sollte bei gleichzeitiger Anwendung von CYP-Induktoren und CYP-Inhibitoren nur mit grosser Vorsicht angewendet werden.
Herzfunktion
Unter der Behandlung mit Sunitinib wurden kardiovaskuläre Ereignisse mit zum Teil tödlichem Verlauf beobachtet, darunter Herzinsuffizienz, Myokardischämie, Myokardinfarkt und Kardiomyopathie. Sunitinib sollte bei Patienten mit einem Risiko für solche Ereignisse resp. mit entsprechender Vorgeschichte mit Vorsicht zur Anwendung kommen. Bei ca. 2% der Patienten mit GIST wurde eine klinisch relevante Verminderung der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF von ≥20% mit Unterschreiten des Normbereichs) beobachtet. In der Nierenzellkarzinom-Studie zeigten 27% der Patienten unter Sunitinib und 15% der Patienten unter Interferon alfa [IFN-α] einen LVEF-Wert unterhalb des Normbereiches. Dies erforderte im Allgemeinen keine Unterbrechung der Behandlung und besserte sich häufig mit fortschreitender Behandlung. Die Ursache der Reduktion der LVEF ist derzeit nicht geklärt.
Eine Herzinsuffizienz wurde bei 0.7% der Patienten unter Behandlung mit Sunitinib und bei 1% der mit Placebo behandelten Patienten mit GIST beobachtet. Ein Patient (1.2%) mit pancreatic NET erlitt unter Behandlung mit Sunitinib eine behandlungsbedingte tödliche Herzinsuffizienz. Von den klinischen Studien mit Sunitinib ausgeschlossen waren Patienten, bei denen es während der letzten 12 Monate zu kardialen Ereignissen gekommen war. Diese umfassten Myokardinfarkt (einschliesslich schwerer/ instabiler Angina pectoris), Bypass-Operationen an den Koronararterien oder peripheren Arterien, symptomatische Herzinsuffizienz, Schlaganfall oder transitorische ischämische Attacke sowie Lungenembolie. Der Arzt ist hier aufgefordert, dieses Risiko gegen den möglichen Nutzen des Arzneimittels abzuwägen. Es wird empfohlen, wie in den klinischen Studien die Herzfunktion vor Beginn und während der Behandlung regelmässig zu prüfen. Patienten mit NYHA ≥2 sollten nur mit grosser Vorsicht behandelt werden. Beim Auftreten klinischer Zeichen einer dekompensierten Herzinsuffizienz wird empfohlen, Sunitinib abzusetzen. Bei Patienten ohne klinische Zeichen einer dekompensierten Herzinsuffizienz, aber mit einer Ejektionsfraktion <50% und einer Abnahme >20% unter den Ausgangswert muss die Gabe von Sunitinib unterbrochen und/oder die Dosis reduziert werden.
QT-Verlängerung
Daten aus klinischen und nicht-klinischen Studien (in vitro und in vivo) mit Dosen über der empfohlenen Humandosis deuten darauf hin, dass Sunitinib das Potenzial besitzt, die kardiale Repolarisation zu hemmen (Verlängerung des QTc-Intervalls).
Bei 450 Patienten mit soliden Tumoren kam es bei 0.5% zu einer Verlängerung des QTc-Intervalls auf über 500 msec und bei 1.1% zu Veränderungen von mehr als 60 msec. Diese beiden Parameter werden als möglicherweise signifikante Veränderungen angesehen. Sunitinib verlängerte bei ungefähr zweifacher therapeutischer Konzentration das QTcF Intervall (Fridericia's Korrektur). Bei keinem Patienten gab es eine Intervall-Verlängerung grösser als Grad 2 QT/QTc. Die Verlängerung des QT-Intervalls kann das Risiko von ventrikulären Arrhythmien einschliesslich Torsade de Pointes erhöhen. Torsade de Pointes wurde bis jetzt bei einem Patienten unter Sunitinib beobachtet. Bei Patienten mit einer Verlängerung des QT-Intervalls in der Anamnese, relevanter vorbestehender Herzerkrankung, Bradykardie oder Elektrolytstörungen und bei Komedikation mit Antiarrhythmika und anderen potentiell das QT-Intervall verlängernden Arzneimitteln sollte eine Behandlung mit Sunitinib nur mit Vorsicht erfolgen.
Hämorrhagie
Unter der Behandlung mit Sunitinib wurden hämorrhagische Ereignisse mit zum Teil tödlichem Verlauf beobachtet, darunter Blutungen des Gastrointestinaltrakts, der Atemwege, der Harnwege und des Gehirns sowie Tumorblutungen. Nasenbluten war die häufigste hämorrhagische unerwünschte Wirkung und betraf rund die Hälfte der hämorrhagischen Ereignisse bei Patienten mit soliden Tumoren.
Bei etwa 2% der GIST-Patienten traten behandlungsbedingte Tumorblutungen auf. Diese können plötzlich auftreten.
Es kam bei 18% der Patienten, welche Sunitinib zur Behandlung von GIST erhielten, und bei 17% der Patienten unter Placebo zu Blutungen. Bei Patienten, welche Sunitinib zur Behandlung des Nierenzellkarzinoms erhielten, wiesen 39% Blutungen auf im Vergleich zu 11% der Patienten unter IFN-α. Siebzehn (4.5%) der Patienten unter Sunitinib und fünf (1.7%) Patient unter IFN-α zeigten Blutungen Grad 3/4. Bei Patienten, welche Sunitinib zur Behandlung von pancreatic NET erhielten, wiesen 21.7% Blutungen (ohne Berücksichtigung von Epistaxis) auf im Vergleich zu 9.85% der Patienten unter Placebo.
Bei Komedikation mit Antikoagulantien sind die Gerinnungsparameter engmaschig zu kontrollieren.
Venöse thromboembolische Ereignisse (VTE)
Bei jeweils 3.0% der Patienten mit GIST respektive nicht vorbehandeltem RCC traten behandlungsbedingte venöse thromboembolische Ereignisse auf. Bei etwa 2.2% der Patienten mit soliden Tumoren wurde über Lungenembolie unter Behandlung mit Sunitinib berichtet.
Aneurysmen und Arteriendissektionen
Die Verwendung von VEGF-Signalweg-Hemmern bei Patienten mit oder ohne Hypertonie kann die Entstehung von Aneurysmen und/oder Arteriendissektionen begünstigen. Vor Beginn der Behandlung mit Sunitinib Zentiva sollte dieses Risiko bei Patienten mit Risikofaktoren wie Hypertonie oder Aneurysmen in der Vorgeschichte sorgfältig abgewogen werden.
Blutgefässe/Thrombotische Mikroangiopathie
Während der Behandlung mit Sunitinib (als Monotherapie und Kombination mit Bevacizumab) wurden in klinischen Studien und in Post-Marketing Erfahrung seltene Fälle einer thrombotischen Mikroangiopathie inklusive thrombotischthrombozytopenische Purpura und hämolytisch-urämisches Syndrom beobachtet. Diese führte manchmal zu einem Nierenversagen oder hatte einen tödlichen Ausgang. Die Behandlung mit Sunitinib sollte bei Patienten, welche eine thrombotische Mikroangiopathie entwickeln, unterbrochen werden. Eine Rückbildung der Auswirkungen einer thrombotischen Mikroangiopathie nach Behandlungsabbruch wurde beobachtet. Die Wiederaufnahme der Therapie nach Rückbildung liegt im Ermessen des behandelnden Arztes.
Hypertonie
Eine behandlungsbedingte Hypertonie trat sehr häufig auf. Eine zeitweilige Unterbrechung der Therapie wird für Patienten empfohlen, deren schwere Hypertonie nicht medikamentös behandelt wird. Die Therapie kann wieder aufgenommen werden, sobald die Hypertonie angemessen unter Kontrolle gebracht wurde.
Schilddrüsenfunktion
Unter der Behandlung mit Sunitinib wurde häufig eine Schilddrüsenunterfunktion beobachtet. Auch Fälle von Schilddrüsenüberfunktion, teilweise gefolgt von einer Schilddrüsenunterfunktion traten auf. Daher wird eine Bestimmung der Schilddrüsenfunktion vor und während der Behandlung empfohlen. Zusätzlich sollten die Patienten während der Behandlung mit Sunitinib engmaschig auf Symptome einer Schilddrüsendysfunktion hin kontrolliert werden. Bei Patienten mit vorbestehender Schilddrüsen-Funktionsstörung sollte diese vor der Behandlung mit Sunitinib ausgeglichen werden.
Myelosuppression
Unter Behandlung mit Sunitinib wurden Neutropenie und Thrombozytopenie Grad 3/4 beobachtet. Es wurden einige Fälle von Blutungen mit tödlichem Ausgang beobachtet, welche mit einer Thrombozytopenie assoziiert waren. Zu Beginn jedes Behandlungszyklus sollte ein komplettes Blutbild erstellt werden und in Abhängigkeit des Ausmasses der Myelosuppression die Behandlung bei Bedarf verschoben werden.
Zentralnervensystem
Unter der Behandlung mit Sunitinib traten Fälle arterieller Thromboembolien auf, teilweise mit tödlichem Ausgang, wobei cerebrovaskulärer Insult, transitorische ischämische Attacke und Hirninfarkt am häufigsten waren. Es besteht ein erhöhtes Risiko aufgrund der malignen Erkrankung, des fortgeschrittenen Alters und anderer Risikofaktoren. Eine ursächliche Rolle von Sunitinib kann aber nicht ausgeschlossen werden.
Krampfanfälle
Unter der Behandlung mit Sunitinib wurden bei Patienten mit radiologisch nachgewiesenen Hirnmetastasen Krampfanfälle beobachtet. Zudem gab es einige (<1%) Berichte von Krampfanfällen bei Patienten mit radiologisch nachgewiesenem reversiblem posteriorem Leukoenzephalopathie-Syndrom (RPLS), teilweise mit tödlichem Ausgang. Patienten mit Krampfanfällen und Zeichen oder Symptomen, die auf ein RPLS hinweisen (z.B. Hypertonie, Kopfschmerzen, verminderte Aufmerksamkeit, veränderte mentale Funktionen und Verlust des Sehvermögens einschliesslich kortikaler Blindheit), müssen medizinisch überwacht werden, einschliesslich einer Überwachung des Bluthochdrucks. Ein vorübergehendes Absetzen von Sunitinib wird empfohlen. Nach einer Rückbildung kann die Behandlung nach Ermessen des behandelnden Arztes wieder aufgenommen werden.
Gastrointestinale Komplikationen
Bei Patienten, die wegen intraabdominaler Malignome mit Sunitinib behandelt wurden, traten schwerwiegende gastrointestinale Komplikationen einschliesslich gastrointestinaler Perforationen auf, teilweise mit tödlichem Verlauf.
Pankreas
In klinischen Studien mit Sunitinib wurde über Pankreatitis berichtet. Unter Behandlung mit Sunitinib wurden erhöhte Lipase- und Amylasespiegel beobachtet. Dies war meist vorübergehender Natur und nicht von Symptomen einer Pankreatitis begleitet. Bei Symptomen einer Pankreatitis muss Sunitinib abgesetzt und die Patienten sollten entsprechend beobachtet und gegebenenfalls behandelt werden.
Hepatotoxizität
Unter der Behandlung mit Sunitinib wurde Hepatotoxizität beobachtet. Bei <1% der mit Sunitinib behandelten Patienten traten Fälle von Leberversagen auf, teilweise mit tödlichem Ausgang. Daher wird empfohlen, vor Therapiebeginn, während jedes Behandlungszyklus sowie immer wenn klinisch indiziert, die Leberfunktion zu überprüfen (Alanin-Aminotransferase ALT, Aspartat-Aminotransferase AST, Bilirubin). Bei schweren Leberfunktionsstörungen (Grad 3 oder 4) wird eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung empfohlen. Sollte sich diese nicht zurückbilden, sollte die Therapie abgebrochen werden.
Hyperammonämische Enzephalopathie
Hyperammonämische Enzephalopathie wurde unter Sunitinib beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Patienten, die unerklärliche Lethargie oder Veränderungen des mentalen Zustands entwickeln, sollte der Ammoniakspiegel gemessen und eine geeignete klinische Behandlung eingeleitet werden.
Nebennieren
Bei Tieren wurden Einblutungen in die Nebennieren beobachtet (siehe «Präklinische Daten»). In klinischen Studien wurde regelmässig ein ACTH-Stimulationstest durchgeführt, welcher in einzelnen Fällen abnormal ausfiel. Klinische Zeichen eines M. Addison wurden nicht beobachtet. Selten trat eine Hyponatriämie auf. Vor Beginn und unter Behandlung sollte sorgfältig auf Zeichen einer Nebennierenrindeninsuffizienz geachtet werden.
Nieren und Harnwege
Während der Behandlung mit Sunitinib traten Fälle von Proteinurie und seltene Fälle des nephrotischen Syndroms auf. Eine Harnuntersuchung vor und regelmässig während der Behandlung wird empfohlen. Die Risiken einer fortgesetzten Therapie mit Sunitinib bei Patienten mit mässiger bis schwerer Proteinurie wurden nicht systematisch untersucht. Bei nephrotischem Syndrom sollte die Behandlung abgebrochen werden.
Hypoglykämie
Unter der Behandlung mit Sunitinib traten Fälle von Hypoglykämie auf, in einigen Fällen klinisch symptomatisch. Um das Risiko einer Hypoglykämie zu reduzieren, sollten die Blutzuckerwerte von Diabetikern regelmässig überprüft werden, da die Dosierung von Insulin oder oralen Antidiabetika möglicherweise angepasst werden muss.
Skelettmuskulatur- und Bindegewebserkrankungen
Unter der Behandlung mit Sunitinib traten seltene Fälle von Myopathie und/oder Rhabdomyolyse mit oder ohne akutes Nierenversagen auf, teilweise mit tödlichem Ausgang. Patienten mit Symptomen einer Muskeltoxizität müssen nach den üblichen medizinischen Standards behandelt werden.
Hautveränderungen
Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass während der Behandlung mit Sunitinib auf Grund der Farbe des Arzneimittels (gelb) Hautverfärbungen auftreten können, oder dass es zu einer Depigmentierung der Haare oder der Haut kommen kann. Weitere mögliche Auswirkungen auf die Haut können Trockenheit, Verdickung oder Rissbildung der Haut, Blasenbildung oder gelegentlichen Ausschlag an der Handfläche oder den Fusssohlen umfassen.
Selten wurden Fälle von Pyoderma gangraenosum, generell reversibel nach Absetzen des Medikaments, berichtet. Selten wurden schwere Hautreaktionen berichtet, einschliesslich Fälle von Erythema multiforme (EM) und Fälle, die auf Stevens-Johnson-Syndrom (SJS, in einigen Fällen mit tödlichem Ausgang) und toxisch-epidermale Nekrolyse (TEN) hinweisen. Wenn Anzeichen oder Symptome von SJS, TEN oder EM (z.B. progredienter Hautausschlag, oft einhergehend mit Blasenbildung oder Schleimhautläsionen) auftreten, muss die Behandlung mit Sunitinib beendet werden. Wenn eine Diagnose von SJS oder TEN bestätigt wird, darf die Behandlung nicht wieder aufgenommen werden. In einigen Verdachtsfällen von EM vertrugen die Patienten nach Abklingen der Reaktion die Wiederaufnahme der Sunitinib-Therapie mit einer geringeren Dosis. Einige dieser Patienten erhielten zusätzlich eine begleitende Behandlung mit Kortikosteroiden oder Antihistaminika.
Chirurgische Eingriffe
Während der Behandlung mit Sunitinib traten Fälle von beeinträchtigter Wundheilung auf. Als Vorsichtsmassnahme sollte daher die Therapie mit Sunitinib vor grösseren chirurgischen Eingriffen vorübergehend unterbrochen werden. Die klinische Erfahrung bezüglich des Zeitpunkts der Wiederaufnahme der Therapie ist begrenzt, daher sollte dieser Entscheid basierend auf der klinischen Beurteilung der postoperativen Genesung getroffen werden.
Osteonekrose des Kiefers
Unter der Behandlung mit Sunitinib wurden Fälle von Osteonekrose des Kiefers (ONJ, Osteonecrosis of the Jaw) berichtet. Die Mehrzahl der Fälle traten bei Patienten auf, die zuvor oder begleitend eine Behandlung mit i.v. Bisphosphonaten erhielten, für die Osteonekrose des Kiefers als Risiko identifiziert ist. Daher ist Vorsicht geboten, wenn Sunitinib und i.v. Bisphosphonate entweder gleichzeitig oder aufeinanderfolgend gegeben werden.
Invasive dentale Eingriffe sind ebenfalls als Risikofaktor identifiziert. Vor der Behandlung mit Sunitinib sollte daher eine zahnärztliche Untersuchung und entsprechende präventive Zahnsanierung erwogen werden. Bei Patienten, die zuvor oder aktuell i.v. Bisphosphonate erhalten, sollte nach Möglichkeit ein invasiver dentaler Eingriff vermieden werden.
Tumorlyse-Syndrom (TLS)
Unter der Behandlung mit Sunitinib wurden seltene Fälle von Tumorlyse-Syndrom beobachtet, teilweise mit tödlichem Ausgang. Gefährdet sind Patienten mit einer hohen Tumorlast vor Behandlungsbeginn. Diese Patienten sollten daher engmaschig überwacht und entsprechend der klinischen Notwendigkeit behandelt werden.
Nekrotisierende Fasziitis
Unter der Behandlung mit Sunitinib wurden seltene Fälle einer nekrotisierenden Fasziitis, einschliesslich des Perineums, teilweise mit tödlichem Verlauf, beobachtet. Bei Patienten, die eine nekrotisierende Fasziitis entwickeln, ist die Sunitinib-Therapie abzubrechen und umgehend eine geeignete Behandlung einzuleiten.
Natrium
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Hartkapsel, d.h. es ist nahezu «natrium-frei».
InteraktionenCYP3A4-Hemmer
Wurde Sunitinib (Einzeldosis) gemeinsam mit dem CYP3A4-Hemmer Ketoconazol verabreicht, erhöhten sich die Cmax- und AUC0-∞-Werte von Sunitinib bei gesunden Probanden um 59% bzw. 74%. Die Gabe von Sunitinib zusammen mit anderen CYP3A4-Hemmern wie Itraconazol, Voriconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Proteasehemmern, Cimetidin, Diltiazem, Antidepressiva (z.B. Sertralin, Paroxetin, Venlafaxin) und Grapefruitsaft könnte die Sunitinib-Konzentrationen ebenfalls erhöhen und sollten daher vermieden werden. Falls eine solche Komedikation erforderlich ist, sollte die Sunitinib Zentiva-Dosis auf 37.5 mg (GIST und RCC) respektive 25 mg (pancreatic NET) reduziert werden.
CYP3A4-Induktoren
Wurde Sunitinib (Einzeldosis) gemeinsam mit dem CYP3A4-Induktor Rifampicin verabreicht, verminderten sich die Cmax- und AUC0-∞-Werte von Sunitinib bei gesunden Probanden um mehr als 56% bzw. 78%. Die Gabe von Sunitinib zusammen mit Rifampicin oder anderen CYP3A4-Induktoren wie Dexamethason, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital oder Johanniskrautpräparaten (Hypericum perforatum) könnte die Sunitinib-Wirkung aufheben und sollten daher vermieden werden. Falls eine solche Komedikation erforderlich ist, kann unter sorgfältiger Beurteilung des Nutzen-Risikos die Sunitinib Zentiva-Dosis in 12.5 mg Schritten bis auf 75 mg (GIST und RCC) respektive 62.5 mg (pancreatic NET) erhöht werden. Bei Absetzen der Begleitmedikation ist die Sunitinib Zentiva-Dosis zu reduzieren.
P-Glykoprotein-Hemmer
Klinische Untersuchungen mit Pgp-Hemmern liegen nicht vor. Sunitinib sollte zusammen mit Pgp-Hemmern mit Vorsicht angewendet werden, da aufgrund von in vitro Daten angenommen werden kann, dass die Spiegel von Sunitinib erhöht werden können.
Vorsicht ist geboten bei Kombination von Sunitinib Zentiva mit anderen Arzneimitteln mit proarrhythmischem Potenzial wie Chinidin, Disopyramid, Sotalol, Haloperidol, Risperidon, Indapamid, Flecainid.
Schwangerschaft, StillzeitSchwangerschaft
Studien mit Schwangeren wurden nicht durchgeführt.
Sunitinib wurde trächtigen Ratten und Kaninchen während der Organogenese verabreicht und zeigte Effekte auf die embryofetale Entwicklung (siehe «Präklinische Daten»). Eine entscheidende Komponente der embryonalen und fetalen Entwicklung ist die Angiogenese. Ihre Hemmung durch Sunitinib könnte somit unerwünschte Auswirkungen auf die Schwangerschaft haben. Schwangere sollten nicht mit Sunitinib behandelt werden, es sei denn, es ist klar notwendig. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Sunitinib wirksame Kontrazeptionsmethoden anwenden. Wird Sunitinib während der Schwangerschaft angewendet oder wird eine Patientin unter Sunitinib schwanger, ist sie über die potenziellen Risiken für den Fötus in Kenntnis zu setzen.
Stillzeit
Sunitinib und/oder seine Metaboliten werden bei Ratten mit der Milch ausgeschieden. Ob Sunitinib und/oder seine Metaboliten auch über die menschliche Milch ausgeschieden werden, ist nicht bekannt. Frauen sollen während der Behandlung mit Sunitinib nicht stillen.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von MaschinenZur Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen wurden keine Untersuchungen durchgeführt. Patienten sind darauf hinzuweisen, dass während der Behandlung mit Sunitinib Schwindel, Übelkeit und Erbrechen auftreten kann.
Unerwünschte WirkungenDie nachfolgend aufgeführten unerwünschten Wirkungen stammen aus klinischen Studien mit über 7000 Patienten (RCC, GIST, pancreatic NET) sowie aus Post-Marketing Erfahrung.
Die wichtigsten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen (in einigen Fällen mit letalem Verlauf) unter einer Behandlung mit Sunitinib sind Infektionen, Herzinsuffizienz, Blutungen (z.B. Atemwegs-, GIT-, Tumor-, Harnwegs- oder Gehirnblutungen), Lungenembolie, gastrointestinale Perforation, Leberversagen, Nierenversagen und Fisteln. Torsade de Pointes trat bei einem Patienten auf.
Die häufigsten unerwünschten Wirkungen sind: Ermüdung, gastrointestinale Störungen (z.B. Diarrhoe, Übelkeit, Stomatitis, Dyspepsie und Erbrechen), Infektionen, Appetit vermindert, Geschmackstörung, Hypertonie, palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom, Schleimhautentzündung, Hautverfärbung, Ödem, Ausschlag.
Ermüdung, palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom, Infektionen, Hypertonie und Neutropenie waren die häufigsten unerwünschten Ereignisse vom Schweregrad 3. Häufigstes unerwünschtes Ereignis mit maximal Grad 4 war Thrombozytopenie.
Nachfolgend sind im klinischen Studienprogramm zu RCC, GIST und pancreatic NET (Monotherapie) aufgetretene unerwünschte Wirkungen aufgelistet, unabhängig von der Kausalität, geordnet nach Organsystem und Häufigkeit, unter Berücksichtigung folgender Definitionen: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1000), «sehr selten» (<1/10'000).
«Post-Marketing Erfahrung»: Die Daten aus der Post-Marketing Erfahrung beschreiben die weltweit spontan gemeldeten, in der Literatur beschriebenen und von den Behörden gemeldeten unerwünschten Wirkungen. Die Post-Marketing Erfahrung umfasst unerwünschte und unerwartete Ereignisse, die unabhängig von ihrer Kausalität nach der Anwendung von Sunitinib aufgetreten sind.
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr häufig: Gravierende Infektionen (41.5%, Grad 3 7.4%, Grad 4 1.2%; mit oder ohne Neutropenie), in einigen Fällen mit letalem Verlauf. Die am häufigsten beobachteten Infektionen sind solche, wie sie typischerweise bei Krebspatienten auftreten, z.B. Infektionen des Respirationstrakts (z.B. Pneumonie, Bronchitis), der Harnwege, der Haut (z.B. Cellulitis), Abszesse (z.B. oral, genital, anorektal, der Haut, an Extremitäten, viszeral) und Sepsis / septischer Schock. Die Infektionen können bakteriell (z.B. intraabdominal, Osteomyelitis), viral (z.B. Nasopharyngitis, oraler Herpes) oder fungal (z.B. orale oder ösophageale Candidose) sein.
Post-Marketing Erfahrung: Seltene Fälle von nekrotisierender Fasziitis (einschliesslich Fälle mit Beteiligung des Perineums), in einigen Fällen mit letalem Verlauf (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr häufig: Anämie (23.9%, Grad 3 6.5%, Grad 4 1.4%), Thrombozytopenie (22.0%, Grad 3 6.5%, Grad 4 1.6%), Neutropenie (17.2%, Grad 3 6.8%, Grad 4 0.6%), Leukopenie (10.2%, Grad 3 2.0%, Grad 4 0.1%).
Häufig: Lymphopenie.
Gelegentlich: Febrile Neutropenie.
Selten: Thrombotische Mikroangiopathie (einschliesslich thrombotischthrombozytopenische Purpura und hämolytisches urämisches Syndrom, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Erkrankungen des Immunsystems
Gelegentlich: Überempfindlichkeit.
Selten: Angioödem.
Endokrine Erkrankungen
Sehr häufig: Hypothyreose (12.5%).
Gelegentlich: Hyperthyroidismus (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Thyreotropin im Blut erhöht.
Selten: Thyroiditis.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: Appetit vermindert (37.2%).
Häufig: Dehydratation, Hypoglykämie, Hyperurikämie, Gewicht erniedrigt.
Gelegentlich: Natrium im Blut erniedrigt.
Selten: Tumorlysesyndrom (in einigen Fällen mit letalem Verlauf, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Psychiatrische Erkrankungen
Sehr häufig: Schlaflosigkeit (10.7%).
Häufig: Depression.
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Geschmackstörung (28.8%), Kopfschmerz (19.8%).
Häufig: Schwindelgefühl, Parästhesie.
Gelegentlich: apoplektischer Insult (einschliesslich Fälle mit letalem Verlauf), transitorische ischämische Attacke, Hirnblutungen (einschliesslich Fälle mit letalem Verlauf, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Selten: Hirninfarkt, reversible posteriore Leukoenzephalopathie.
Post-Marketing Erfahrung: Fälle von Ageusie und hyperammonämischer Enzephalopathie.
Augenerkrankungen
Häufig: Tränensekretion verstärkt, Periorbitalödem, Augenlidödem.
Herzerkrankungen
Häufig: Tachykardie, linksventrikuläre Ejektionsfraktion erniedrigt, Myokardiale Ischämie (einschliesslich Fälle mit letalem Verlauf, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Gelegentlich: Myokardinfarkt (einschliesslich Fälle mit letalem Verlauf, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Herzinsuffizienz (einschliesslich Fälle mit letalem Verlauf), Stauungsinsuffizienz, Elektrokardiogramm QT verlängert, Kardiomyopathie (einschliesslich Fälle mit letalem Verlauf), Linksherzinsuffizienz, Kreatinphosphokinase vom Muscle-Brain-Typ im Blut erhöht, Troponin I erhöht.
Selten: Torsade de Pointes.
Gefässerkrankungen
Sehr häufig: Hypertonie (28.0% Grad 3 7.1%, Grad 4 0.2%).
Häufig: Thromboembolisches Ereignis.
Gelegentlich: Tumorblutung (einschliesslich Fälle mit letalem Verlauf, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Aneurysmen und Arteriendissektionen.
Post-Marketing Erfahrung: Arterielle Thromboembolie (einschliesslich Fälle mit letalem Verlauf, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Sehr häufig: Dyspnoe (20.3%; einschliesslich Belastungsdyspnoe), Epistaxis (15.2%).
Häufig: Schmerzen im Oropharynx (einschliesslich pharyngolaryngeale Schmerzen), Hämoptoe (einschliesslich Lungenblutung; Fälle mit letalem Verlauf, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Pleuraerguss (einschliesslich Fälle mit letalem Verlauf), Lungenembolie (einschliesslich Fälle mit letalem Verlauf).
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Diarrhoe (52.4%, Grad 3 6.0%, Grad 4 0.2%), Übelkeit (42.7%, Grad 3 3.5%, Grad 4<0.1%), Erbrechen (34.0%, Grad 3 4.0%, Grad 4 0.2%), Abdominalschmerz (30.4%, Grad 3 5.7%, Grad 4 0.5%; einschliesslich Schmerzen Unter- und Oberbauch), Stomatitis (28.3%), Obstipation (23.2%), Dyspepsie (22.0%).
Häufig: Mundschmerzen, Flatulenz, Mundtrockenheit, gastroösophageale Refluxerkrankung, Bauch aufgetrieben, Glossodynie, Zahnfleischbluten, Ösophagitis, Gastrointestinalblutungen (einschliesslich Fälle mit letalem Verlauf, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Lipase erhöht, Amylase erhöht.
Gelegentlich: Pankreatitis, gastrointestinale Perforation (einschliesslich Fälle mit letalem Verlauf).
Post-Marketing Erfahrung: Fälle von Fisteln (enterokutan, anal, gastrointestinal), teilweise assoziiert mit Tumornekrose und/oder Regression, in einigen Fällen mit letalem Verlauf.
Leber- und Gallenerkrankungen
Gelegentlich: Cholezystitis, hauptsächlich nicht-steinbedingt; Leberversagen (einschliesslich Fälle mit letalem Verlauf).
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Sehr häufig: Palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom (27.9%, Grad 3 7.7%, Grad 4<0.1%), Hautverfärbung (24.8%; einschliesslich gelbe Hautfarbe und Pigmentierungsstörungen), Ausschlag (22.4%), Änderungen der Haarfarbe (12.1%), trockene Haut (11.3%).
Häufig: Alopezie, Erythem, Pruritus, Exfoliation der Haut, Blase, Hautläsion, Hautreaktion, Nagelerkrankung.
Gelegentlich: Dermatitis exfoliativa.
Selten: Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Post-Marketing-Erfahrung: Seltene Fälle von Epidermolysis acuta toxica, Pyoderma gangraenosum (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr häufig: Schmerz in einer Extremität (17.4%), Arthralgie (14.4%).
Häufig: Myalgie.
Gelegentlich: Kreatinphosphokinase im Blut erhöht, Osteonekrose des Kiefers (ONJ; die meisten dieser Patienten wiesen Risikofaktoren für ONJ auf, insbesondere die Exposition mit i.v. Bisphosphonaten und/oder eine Vorgeschichte mit Dentalerkrankungen, welche einen invasiven dentalen Eingriff erforderten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)), Fistel (einschliesslich Fälle mit letalem Verlauf).
Selten: Fälle von Myopathie und/oder Rhabdomyolyse, in einigen Fällen verbunden mit akutem Nierenversagen, in einigen Fällen mit letalem Verlauf (die meisten dieser Patienten wiesen entsprechende vorbestehende Risikofaktoren auf und/oder erhielten eine Begleitmedikation, welche mit diesen unerwünschten Wirkungen in Verbindung gebracht wird).
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufig: Nierenversagen (einschliesslich Fälle mit letalem Verlauf), Chromurie, Proteinurie.
Gelegentlich: Nierenfunktionsbeeinträchtigung, Harnwegsblutung (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Selten: Nephrotisches Syndrom (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Ermüdung (66.7%, Grad 3 17.0%, Grad 4 1.2%; einschliesslich Asthenie), Schleimhautentzündung (27.1%), Ödem (24.2%; einschliesslich Gesichtsödem und peripheres Ödem), Fieber (17.6%).
Häufig: Brustkorbschmerz, Schüttelfrost, grippeähnliche Erkrankung.
Langzeit-Sicherheit bei Patienten mit RCC
Die Langzeit-Sicherheit von Sunitinib bei Patienten mit metastasierendem RCC wurde in mehreren klinischen Studien analysiert. Die abschliessende Analyse berücksichtigte 5739 Patienten, von denen 807 (14%) ≥2 bis 6 Jahre lang behandelt wurden. Die prolongierte Behandlung mit Sunitinib war nicht mit neuartigen oder schwereren behandlungsbedingten unerwünschten Wirkungen assoziiert und ausser bei Hypothyreose, war die Toxizität nicht kumulativ.
Kinder und Jugendliche
Daten zur Sicherheit von Sunitinib wurden wie nachfolgend beschrieben aus drei Phase-I/II-Studien, in denen insgesamt 63 Kinder und Jugendliche mit Sunitinib behandelt wurden, und aus Publikationen abgeleitet.
Bei allen Studienteilnehmern traten unerwünschte Wirkungen auf, von denen die meisten einen schweren Intensitätsgrad (Grad ≥3) aufwiesen und kardiale toxische Reaktionen miteinschlossen. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen waren gastrointestinale Toxizität, verringerte Leukozytenzahl, Neutropenie, Ermüdung, Kopfschmerzen und ALT-Anstieg. Das Risiko für kardiale unerwünschte Wirkungen schien bei pädiatrischen Patienten mit vorheriger Behandlung mit kardialer Strahlentherapie oder Anthrazyklinen höher zu sein, als bei Patienten ohne vorherige Behandlung.
In einer Studie mit Patienten mit ZNS-Tumoren traten intrakranielle Blutungen bei 3 Patienten [10.3%] auf.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
ÜberdosierungIm Falle einer Überdosierung von Sunitinib gibt es kein Antidot. Es wurden Fälle von Überdosierung berichtet; einige Fälle waren mit Nebenwirkungen assoziiert, die mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Sunitinib übereinstimmen.
Eigenschaften/WirkungenATC-Code
L01EX01
Wirkungsmechanismus
Pharmakodynamik
Sunitinib ist ein Inhibitor der Tyrosinkinase von verschiedenen Rezeptoren, nämlich PDGFRα und PDGFRβ, VEGFR1-3, KIT, FLT3, CSF-1R und RET. Die Hemmung der Tyrosinkinase-Aktivität dieser Rezeptortyrosinkinasen wurde in vitro nachgewiesen. Sunitinib hemmte in verschiedenen Nagetier-Tumor-Modellen das Tumorwachstum. Weiterhin wurde die PDGFRβ- und VEGFR2-abhängige Tumorangiogenese gehemmt. Als Zielkonzentration wurde aufgrund präklinischer Daten eine Plasmakonzentration von mindestens 50 ng/ml festgelegt.
Klinische Wirksamkeit
• Gastrointestinale Stromatumoren (GIST)
In einer randomisierten, Placebo-kontrollierten, doppelblinden Phase-III-Studie wurden 312 GIST-Patienten, die Imatinib entweder nicht vertrugen oder deren Erkrankung während oder nach der Imatinib-Behandlung progressiv war, mit 50 mg Sunitinib oder Placebo behandelt (207 Patienten erhielten Sunitinib, 105 Patienten Placebo). Primärer Endpunkt der Studie war time to progression (TTP). Die mediane TTP für Sunitinib betrug 28.9 Wochen (95% Konfidenzintervall [CI] 21.3, 34.1) und 27.3 Wochen (95% CI 16.0, 32.1) im unabhängigen Review und war damit statistisch signifikant länger als die TTP für Placebo mit 5.1 Wochen (95% CI 4.4, 10.1) nach Auswertung der Prüfärzte und 6.4 Wochen (95% CI 4.4, 10.0) im unabhängigen Review. Die Gesamt-Überlebensrate fiel statistisch zu Gunsten von Sunitinib aus (Hazard Ratio: 0.49, 95% CI 0.29, 0.83).
Nach der Zwischenauswertung von Wirksamkeit und Verträglichkeit wurde die Studie auf Empfehlung des Data Monitoring Boards entblindet und den Patienten im Placebo-Arm eine nicht verblindete Behandlung mit Sunitinib angeboten. In der offenen Therapiephase der Studie erhielten insgesamt 255 Patienten Sunitinib, von denen 99 zuvor mit Placebo behandelt worden waren. Die Analyse der primären und sekundären Endpunkte in der offenen Phase bestätigten die Ergebnisse der Zwischenauswertung.
• Metastasierendes Nierenzellkarzinom (RCC)
In einer randomisierten vergleichenden Phase-III-Studie wurden 750 Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem Nierenzellkarzinom entweder mit Sunitinib 50 mg täglich über 4 Wochen gefolgt von 2 Wochen Pause (6 Zyklen) oder IFN-α s.c. an drei nicht aufeinander folgenden Tagen pro Woche (Tagesdosis 3 Mio. IE in der ersten Woche, 6 Mio. IE in der zweiten Woche und 9 Mio. IE ab der dritten Woche) behandelt. 90% der Patienten hatten eine partielle oder totale Nephrektomie. Die mittlere Behandlungsdauer betrug 11.1 Monate (Range: 0.4-46.1) für Sunitinib und 4.1 Monate (Range: 0.1-45.6) für IFN-α.
Im primären Endpunkt progressionsfreies Überleben (Progression Free Survival, PFS) fand sich mit 47.3 Wochen vs. 22 Wochen ein statistisch signifikanter Vorteil für Sunitinib gegenüber IFN-α, Hazard Ratio 0.42 (95% CI 0.32, 0.54; p<0.001). Die Ansprechrate betrug 27.5% vs. 5.3%. Auch im Gesamtüberleben (Overall Survival, OS) zeigte sich ein Vorteil zu Gunsten von Sunitinib mit einer Hazard Ratio von 0.65 (95% CI 0.45, 0.94; p<0.02). Bei Patienten ohne vorausgehende Nephrektomie sind die Erfahrungen limitiert.
• Neuroendokrine Karzinome des Pankreas (pancreatic NET)
In einer doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie wurden 171 Patienten mit nicht resezierbarem, gut differenzierten, fortgeschrittenen und/oder metastasierenden neuroendokrinen Pankreaskarzinom mit Progression innerhalb der letzten 12 Monate aufgenommen. Die Patienten hatten zur Hälfte nicht funktionelle Tumoren, bei funktionellen Tumoren vornehmlich Gastrinome, weiterhin Insulinome, Glucagonome, Vipome und andere. Der ECOG Status lag zwischen 0-1. Metastasen lagen bei 95% der Patienten vor. Die Zeit seit Diagnose betrug im Median 2.4 Jahre. Behandelt wurde mit 37.5 mg Sunitinib täglich bis zur Progression oder mit Placebo. Bei Progression wurde entblindet und mit Sunitinib weiter behandelt. Die Studie wurde bei Erreichen des Studienziels auf Empfehlung des Data Monitoring Boards geschlossen.
Im primären Endpunkt PFS zeigt sich ein signifikanter Vorteil für Sunitinib gegenüber Placebo mit einem medianen PFS von 11.4 Monaten vs. 5.5 Monaten (HR 0.418 (95% CI 0.263, 0.662), p=0.0001, einer objektiven Ansprechrate (Objective Response Rate, ORR) mit 9.3% vs. 0% und im OS HR 0.409 (95% CI 0.187, 0.894), p=0.02.
Kinder und Jugendliche
Die Erfahrungen der Anwendung von Sunitinib bei pädiatrischen Patienten sind begrenzt (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Eine Phase-I/II-Studie zu oralem Sunitinib an 6 Kindern und Jugendlichen mit GIST im Alter von 13–16 Jahren, die Sunitinib nach dem 4/2-Schema in Dosen zwischen 15 mg/m2/d und 30 mg/m2/d erhielten, zeigte bei je 3 von 6 Patienten eine Krankheitsstabilisierung bzw. eine Krankheitsprogression. Ein in einer weiteren Studie aufgenommener Patient mit GIST wurde mit einer Dosis-Konzentration von 15 mg/m2 behandelt, ohne Nachweis eines Nutzens.
PharmakokinetikAbsorption
Sunitinib wird nach oraler Gabe zu etwa 70% resorbiert. Die Tmax beträgt 6-12 Stunden. Bei Mehrfachgabe kommt es zu einer 3-4-fachen Akkumulation von Sunitinib und einer 7-10-fachen Akkumulation seines primären aktiven Metaboliten. Steady-State-Konzentrationen werden innert 10-14 Tagen erreicht. Die Nahrungsaufnahme hat auf die Bioverfügbarkeit von Sunitinib keinen Einfluss.
Distribution
Die Plasmaproteinbindung von Sunitinib und seines primären aktiven Metaboliten beträgt 95% bzw. 90%. Sunitinib hat ein grosses apparentes Verteilungsvolumen (V/F) von 2230 l. Daten zur Liquorgängigkeit liegen nicht vor.
Metabolismus
Sunitinib wird über CYP3A4 zu einem N-Desethyl-Metaboliten metabolisiert. Dieser Metabolit besitzt in präklinischen Tests die gleiche biologische Aktivität wie Sunitinib und macht 23-37% der Gesamtexposition aus. Der Metabolit wird weiter über CYP3A4 metabolisiert. Des Weiteren entsteht ein N-Oxid-Metabolit.
Elimination
Sunitinib und seine Metaboliten werden hauptsächlich über die Fäzes (61%) und in geringem Ausmass über die Nieren ausgeschieden (16%). Die totale orale Clearance (CL/F) beträgt 34-62 l/h. Die Eliminationshalbwertszeiten von Sunitinib und N-Desethylsunitinib betragen etwa 40-60 h bzw. 80-110 h.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Zur Pharmakokinetik bei Kindern <6 Jahren und geriatrischen Patienten liegen keine Daten vor.
Leberfunktionsstörungen
Sunitinib und seine primären Metaboliten werden hauptsächlich durch die Leber metabolisiert. Nach einer Sunitinib-Einmaldosis war die systemische Exposition bei Patienten mit milder (Child-Pugh A) und moderater (Child-Pugh B) Leberinsuffizienz vergleichbar mit derjenigen bei Patienten mit normaler Leberfunktion. Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh C) wurde Sunitinib nicht untersucht.
Nierenfunktionsstörungen
Die Pharmakokinetik bei Niereninsuffizienz wurde in einer offenen Parallelgruppen-Studie (n=24) nach einer Einzeldosis von 50 mg Sunitinib untersucht. Bei schwerer Niereninsuffizienz war die systemische Exposition von Sunitinib um 14% und die des aktiven Metaboliten (N-Desethylsunitinib) um 24% tiefer als in der Gruppe mit normaler Nierenfunktion. Bei Probanden mit terminaler Niereninsuffizienz unter Hämodialyse war die systemische Exposition von Sunitinib um 47% und die des aktiven Metaboliten um 31% tiefer als in der Gruppe mit normaler Nierenfunktion. Sunitinib und der aktive Metabolit werden nicht durch Dialyse entfernt. Die orale Clearance von ungebundenem Sunitinib war bei Probanden mit terminaler Niereninsuffizienz unter Hämodialyse verdoppelt.
Präklinische DatenLangzeittoxizität
In bis zu 9 Monate dauernden Toxizitätsstudien mit wiederholter Verabreichung an Ratten und Affen sowie in einer 2-jährigen Karzinogenitätsstudie an Ratten wurden die hauptsächlichen Auswirkungen an folgenden Zielorganen festgestellt: Gastrointestinaltrakt (Emesis und Diarrhoe bei Affen), Nebenniere (Stauung und/oder Blutung in der Nebennierenrinde bei Ratten und Affen, mit von Fibrosen gefolgten Nekrosen bei Ratten; zystische Degeneration bei Ratten), hämatolymphopoetisches System (Knochenmark-Hypozellularität, Anstieg von Adipozyten in Bereichen reduzierter Zelldichte im Knochenmark sowie lymphoide Depletion von Thymus, Milz und den Lymphknoten), exokrine Bauchspeicheldrüse (Degranulierung der Azinuszellen mit Einzelzellnekrose), Speicheldrüse (Hypertrophie der Azinuszellen), knöcherner Verbindungen (Verdickung der Epiphysenfuge), Uterus (Atrophie), Ovar (verminderte Follikelentwicklung) und Hoden (tubuläre Atrophie). Weitere in anderen Studien beobachtete Effekte betrafen die Zunahme der mesangialen Matrix sowie eine chronisch-progrediente Nephropathie (CPN), Hyperparathyreoidismus und Mineralisierung des Drüsenepithels im Magen als Folge der CPN, Blutungen im Magen-Darm-Trakt und in der Mundschleimhaut, Hypertrophie der anterioren Hypophysenzellen und eine erhöhte Inzidenz von Zahnverletzungen von wachsenden Schneidezähnen. Die Veränderungen an Uterus (Atrophie des Endometriums) und Epiphysenfuge (physeale Verdickung oder Knorpeldysplasie) sowie den wachsenden Schneidezähnen werden mit der pharmakologischen Wirkung von Sunitinib in Zusammenhang gebracht. Die meisten Befunde bildeten sich nach 2 bis 6 behandlungsfreien Wochen zurück. Die Toxizität nahm mit steigender Anzahl Behandlungszyklen zu. Die Exposition im Noobserved-adverseeffect level (NOAEL)-Bereich lag bei Ratten und Affen unter der systemischen Exposition bei Patienten.
Genotoxizität
Das genotoxische Potenzial von Sunitinib wurde in vitro und in vivo untersucht. Sunitinib war in Bakterien nicht mutagen (metabolische Aktivierung durch Rattenleber). Sunitinib bewirkte in menschlichen Lymphozyten im peripheren Blut in vitro keine strukturellen Chromosomenaberrationen. Polyploidie (numerische Chromosomenaberrationen) wurden in menschlichen Lymphozyten im peripheren Blut in vitro beobachtet, sowohl mit als auch ohne metabolische Aktivierung. Sunitinib wirkte im Knochenmark der Ratte in vivo nicht klastogen. Eine Untersuchung des wichtigsten aktiven Metaboliten auf genetische Toxizität fand nicht statt.
Karzinogenität
Das kanzerogene Potential von Sunitinib wurde an rasH2-transgenen Mäusen untersucht. Gastroduodenale Karzinome, eine ansteigende Inzidenz von Hämangiosarkomen der Milz und Uterus, und/oder Magenschleimhaut-Hyperplasien wurden bei oralen Dosen ≥25 mg/kg/d nach ein- oder sechsmonatiger Dauer (7.3-Faches der AUC (area under the curve) bei Patienten, denen die empfohlene Tagesdosis von 50 mg verabreicht wurde) beobachtet. Es wurden keine proliferativen Veränderungen in rasH2-trangenen Mäusen bei Dosen von 8 mg/kg/d (0.7-Faches der AUC bei Patienten, denen die empfohlene Tagesdosis verabreicht wurde) beobachtet.
In einer zweijährigen Kanzerogenitätsstudie an Ratten stieg die Inzidenz von benignen und malignen Phäochromozytomen bei männlichen Ratten, die oral über ein Jahr 3 mg/kg/d erhielten an (7.8-Faches der AUC bei Patienten, denen die empfohlene Tagesdosis verabreicht wurde). Karzinome im proximalen Duodenum (beschränkt auf die gastroduodenale Verbindung und hauptsächlich die Brunner'schen Drüsen aber auch das übergelagerte intestinale Mucosa-Epithel betreffend) traten bei weiblichen Ratten bei 1 mg/kg/d, bei männlichen Ratten bei 3 mg/kg/d auf (0.9- und 7.8-Faches der AUC bei Patienten, denen die empfohlene Tagesdosis verabreicht wurde). Die Mehrzahl dieser Karzinome wurde zwischen dem 394. bis 729. Behandlungstag gefunden. Hyperplasien wurden bei mit 3 mg/kg/d behandelten männlichen Ratten in folgenden Geweben beobachtet: schleimbildende Zellen im Drüsenmagen oder Nebennierenmark sowie parathormonproduzierende Hauptzellen der Nebenschilddrüse. Die entsprechenden Sicherheitsabstände betragen das 5.4-7.8-Fache bezogen auf Patienten, denen die empfohlene Tagesdosis verabreicht wurde. Die erhöhte Inzidenz und/oder Ausprägung der beobachteten Hyperplasien/Karzinome sowie der nicht-neoplastische Veränderungen bei männlichen Tieren ging mit einer im Vergleich zu weiblichen Tieren bis zu 2-fach höheren systemischen Exposition des aktiven Hauptmetaboliten von Sunitinib einher. Die Relevanz dieser Beobachtungen für den Menschen ist unklar.
Reproduktions- und Entwicklungstoxizität
Bei männlichen Ratten, die vor der Paarung mit unbehandelten Weibchen über 58 Tage Dosen von bis zu 10 mg/kg/d erhielten, waren keinerlei Effekte auf die Fortpflanzungsfähigkeit festzustellen. Fertilität, Kopulation, Konzeptionsindices und Spermaparameter (Morphologie, Konzentration und Motilität) wurden von Sunitinib bei Dosen ≤10 mg/kg/d nicht beeinflusst. Die 10 mg/kg-Dosis führte zu einer mittleren AUC, die etwa dem 25.8-Fachen der systemischen Exposition bei Patienten mit einer Dosierung von 50 mg/d entspricht. Weibliche Ratten erhielten vor der Paarung mit unbehandelten Männchen über 14 Tage Dosen von bis zu 5 mg/kg/d. Bei Tieren, die eine Dosis von ≤5 mg/kg/d erhielten, zeigten sich keinerlei Effekte auf die Fortpflanzungsfähigkeit. Die 5 mg/kg-Dosis resultierte in einer mittleren AUC, die etwa dem 5-Fachen der systemischen Exposition bei Patienten entspricht.
Bei Ratten, die eine Dosis von 5 mg/kg/d erhielten, zeigten sich Embryoletalität und Entwicklungsanomalien; die 5 mg/kg-Dosis resultierte in einer mittleren AUC, die etwa dem 5.5-Fachen der systemischen Exposition bei Patienten entspricht. Verzögerungen der Verknöcherung wurden bei der Dosierung von 3 mg/kg/d beobachtet. Die Exposition bei dieser Dosierung lag noch um den Faktor 2.2 über der systemischen Exposition bei Patienten. Bei Kaninchen lag die Exposition im NOAEL-Bereich deutlich unter der Exposition bei Patienten.
Sunitinib wurde in einer prä- und postnatalen Entwicklungsstudie in trächtigen Ratten bei Dosen von 0.3, 1.0 (0.9-fache Exposition (AUC) beim Menschen bei empfohlener Tagesdosierung) und 3.0 mg/kg/d (2.3-fache Exposition (AUC) beim Menschen bei empfohlener Tagesdosierung) untersucht. Bei >1 mg/kg/d war die maternale Gewichtszunahme während Gestation und Laktation reduziert, es wurde hingegen bei bis zu 3 mg/kg/d keine maternale Reproduktionstoxizität festgestellt. Eine Dosierung von 3 mg/kg/d führte vor wie auch nach der Entwöhnung zu reduziertem Gewicht der Nachkommen; bei 1 mg/kg/d wurde keine Entwicklungstoxizität festgestellt.
Effekte auf das weibliche Reproduktionssystem wurden in einer über 3 Monate laufenden toxikologischen Studie am Affen untersucht. Dabei wurden bei einer Dosis von 12 mg/kg/d ovarielle Veränderungen beobachtet (verminderte Follikelentwicklung). Die 12-mg/kg-Dosis resultierte in einer mittleren AUC, die etwa dem 5.1-Fachen der systemischen Exposition bei Patienten entspricht. Veränderungen des Uterus (Atrophie des Endometriums) wurden bei Dosen ≥2 mg/kg/d festgestellt. Die 2-mg/kg-Dosis resultierte in einer mittleren AUC, die etwa dem 0.4-Fachen der systemischen Exposition bei Patienten entspricht. Die uterinen und ovariellen Effekte wurden in einer neunmonatigen Untersuchung am Affen mit einer Dosis von 6 mg/kg/d reproduziert, wobei sich zusätzlich vaginale Atrophie einstellte. Die 6 mg/kg-Dosis resultierte in einer mittleren AUC, die etwa dem 0.8-Fachen der systemischen Exposition bei Patienten entspricht.
Sonstige HinweiseHaltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 25 °C und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren. In der Originalverpackung aufbewahren.
Zulassungsnummer68134 (Swissmedic).
PackungenHartkapseln 12.5 mg: 28. [A]
Hartkapseln 25 mg: 28. [A]
Hartkapseln 50 mg: 28. [A]
ZulassungsinhaberinHelvepharm AG, Frauenfeld.
Stand der InformationJuli 2024.
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