Präklinische Daten

Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung)
Der primäre toxische Effekt einer Verabreichung von Oritavancin an Ratten und Hunde war eine dosisabhängige Akkumulation von eosinophilem granulösem Material in Gewebemakrophagen, einschliesslich Hepatozyten, renalen, kortikalen Epithelzellen, Adrenalzellen und Makrophagen des Reticulo-Endothelsystems. Das eosinophile Material trat nicht nach einmaliger Behandlung auf und in vitro wurde die Makrophagenfunktion nicht signifikant beeinflusst bei intrazellulären Konzentrationen, die von einer 1200 mg-Dosis antizipiert wurden.
Ein mässiger, dosisabhängiger Anstieg der Leberenzyme (Alanin-Aminotransferase und Aspartat-Aminotransferase) wurde bei Ratten und Hunden beobachtet und war nach Abbruch der Behandlung reversibel. Biochemische Veränderungen mit Beeinflussung der Nierenfunktion wurden nach einer Behandlungsdauer von zwei Wochen bei Ratten und Hunden beobachtet; dazu gehörten eine Verminderung des urinspezifischen Gewichts und des pH-Wertes sowie leicht erhöhte Harnstoff- Werte im Blut sowie sporadische Erhöhungen des Kreatininwertes. Bei Ratten wurde eine extramedulläre Hämatopoese in der Milz beobachtet. Diese histopathologischen Befunde korrelierten mit einer Vergrösserung und einem erhöhten Gewicht der Milz. Die Exposition in Ratten beim No Observed Adverse Effect Level (NOAEL) war geringer bis nur etwas höher als die therapeutische Exposition beim Menschen bezogen auf die AUC.
Unmittelbar oder kurz nach der intravenösen Gabe von Oritavancin traten bei Ratten wie auch bei Hunden schwere Histamin-assoziierte Reaktionen auf. Diese Reaktionen führten nach Einmalgabe zu Mortalitäten; bei männlichen Ratten in niedrigeren Dosierungen als bei weiblichen Ratten. Bei anderen Tieren wurden diese geschlechtsbezogenen Unterschiede nicht beobachtet. In Studien zur neonatalen Entwicklung an Ratten und Hunden über einen Zeitraum von 30 Tagen wurden die gleichen Effekte wie bei erwachsenen Tieren gesehen, einschliesslich der Histaminreaktionen. Bei neonatalen Ratten trat Mortalität bei leicht niedrigeren Dosierungen auf als bei erwachsenen Ratten.
Mutagenität/Karzinogenität
In-vitro und in-vivo Standardtests zum genotoxischen Potenzial ergaben keine klinisch relevanten Ergebnisse. Lebenszeitstudien am Tier zur Evaluierung des karzinogenen Potenzials von Oritavancin wurden nicht durchgeführt.
Reproduktionstoxizität
Die intravenöse Verabreichung von Oritavancin in einer Dosis von bis zu 30 mg/kg hat die Fertilität oder die Reproduktionsleistung von männlichen und weiblichen Ratten nicht beeinflusst. Studien an trächtigen Ratten und Kaninchen weisen keine direkt oder indirekt schädlichen Wirkungen auf Schwangerschaft, embryo-fetale Entwicklung, Entbindung oder postnatale Entwicklung auf. Es gibt keine Hinweise auf einen transplazentaren Übergang von Oritavancin in trächtigen Ratten. Die Exposition in Ratten beim NOAEL war in etwa ähnlich der therapeutischen Exposition beim Menschen bezogen auf die AUC.
Nach einer einzelnen intravenösen Infusion bei laktierenden Ratten ging radioaktiv markiertes [14C] Oritavancin in die Muttermilch über und wurde von gesäugten Welpen absorbiert.