Zusammensetzung

Wirkstoffe
Pemigatinib
Hilfsstoffe
Mikrokristalline Cellulose (E 460), Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph.Eur.), Magnesiumstearat (E 572)
Jede 4,5 mg Tablette, 9 mg Tablette bzw. 13,5 mg Tablette enthält 0,176 mg, 0,352 mg bzw. 0,528 mg Natrium.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Befristet zugelassene Indikation
PEMAZYRE wird als Monotherapie angewendet zur Behandlung von Erwachsenen mit lokal fortgeschrittenem, inoperablem oder metastasiertem Cholangiokarzinom mit einer Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptor-2 (FGFR2)-Fusion oder einem FGFR2-Rearrangement, das nach mindestens einer vorgängigen systemischen Therapielinie fortgeschritten ist (siehe Rubrik «Klinische Wirksamkeit»).
Aufgrund einer zum Zeitpunkt der Begutachtung des Gesuches unvollständigen Dokumentation, wird diese Indikation befristet zugelassen (Art. 9a Heilmittelgesetz). Die befristete Zulassung ist zwingend an die zeitgerechte Erfüllung von Auflagen gebunden. Nach deren Erfüllung kann die befristete Zulassung in eine Zulassung ohne besondere Auflagen überführt werden.
Nicht befristet zugelassene Indikation
PEMAZYRE wird als Monotherapie angewendet zur Behandlung von Erwachsenen mit rezidivierenden oder refraktären myeloischen/lymphatischen Neoplasien (MLNs) mit Rearrangement des Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptors 1 (FGFR1) (siehe Rubrik «Klinische Wirksamkeit»).

Dosierung/Anwendung

Die Therapie des Cholangiokarzinoms sollte von einer/einem in der Diagnose und Behandlung von Patientinnen und Patienten mit Gallengangkarzinom erfahrenen Ärztin/Arzt eingeleitet werden. Die Therapie von myeloischen/lymphatischen Neoplasien (MLNs) muss von einem Arzt/einer Ärztin eingeleitet werden, der/die Erfahrung in der Diagnose und Behandlung von Patienten mit MLNs hat.
Für die Therapie des Cholangiokarzinoms muss der positive FGFR2-Fusionsstatus vor der Einleitung der PEMAZYRE-Therapie bekannt sein. Die Bestimmung des FGFR2-Fusionsstatus in Tumorproben muss mit einem validierten diagnostischen Test erfolgen.
Für die Therapie von myeloischen/lymphatischen Neoplasien (MLNs) muss das Vorliegen eines Rearrangements von FGFR1 vor Einleitung der Therapie mit PEMAZYRE bestätigt werden. Die Bestimmung des FGFR1-Rearrangements muss mittels eines validierten diagnostischen Tests erfolgen (siehe Rubrik «Klinische Wirksamkeit»).
Übliche Dosierung
Die empfohlene Dosis zur Therapie des Cholangiokarzinoms beträgt 13,5 mg Pemigatinib einmal täglich für 14 Tage, gefolgt von 7 Tagen ohne Therapie.
Die empfohlene Dosis zur Therapie von myeloischen/lymphatischen Neoplasien beträgt 13,5 mg Pemigatinib einmal täglich als kontinuierliche Behandlung.
Wenn eine Dosis von Pemigatinib um 4 oder mehr Stunden versäumt wird oder Erbrechen nach der Einnahme einer Dosis auftritt, sollte keine weitere Dosis verabreicht werden und die Dosierung mit der nächsten geplanten Dosis wieder aufgenommen werden.
Bei allen Patienten sollte eine phosphatarme Diät eingeleitet werden, wenn der Serumphosphatspiegel über 5,5 mg/dl liegt, und eine zusätzliche phosphatsenkende Therapie sollte in Betracht gezogen werden, wenn der Spiegel über 7 mg/dl ist. Die Dosis der phosphatsenkenden Therapie sollte angepasst werden, bis der Serumphosphatspiegel wieder unter 7 mg/dl fällt. Eine anhaltende Hyperphosphatämie kann zur Ausfällung von Calcium-Phosphat-Kristallen führen, die zu Hypokalzämie, Weichteilmineralisation, Muskelkrämpfen, Krampfanfällen, QT-Intervall-Verlängerung und Arrhythmien führen können (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Während den Behandlungspausen mit PEMAZYRE oder wenn der Serumphosphatspiegel unter den Normalbereich fällt, sollte ein Abbruch der phosphatsenkenden Therapie und Diät erwogen werden. Schwere Hypophosphatämie kann möglicherweise mit Verwirrtheit, Krampfanfällen, fokalen neurologischen Befunden, Herzinsuffizienz, Ateminsuffizienz, Muskelschwäche, Rhabdomyolyse und hämolytischer Anämie einhergehen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Therapiedauer
Bei der Behandlung des Cholangiokarzinoms sollte die Therapie mit PEMAZYRE so lange fortgesetzt werden, wie die Patientin oder der Patient keine Anzeichen für eine Krankheitsprogression und keine inakzeptable Toxizität zeigt.
Bei der Behandlung von myeloischen/lymphatischen Neoplasien sollte die Therapie mit PEMAZYRE so lange fortgesetzt werden, wie keine Anzeichen für eine Krankheitsprogression und keine inakzeptable Toxizität mehr vorliegen, oder bis die Patientin oder der Patient eine allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (allo-HSCT) erhält.
Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen
Für das Management von Toxizitäten sollten Dosisänderungen oder ein Behandlungsunterbruch in Betracht gezogen werden.
Die Dosisreduktionen von Pemigatinib sind in Tabelle 1 zusammengefasst.
Tabelle 1: Empfohlene Dosisreduktionsstufen von Pemigatinib

*Die Behandlung sollte permanent abgebrochen werden, wenn die Patientin oder der Patient 4,5 mg Pemigatinib einmal täglich über 14 Tage, gefolgt von 7 Tagen Therapiepause nicht verträgt.
Dosisänderungen bei Hyperphosphatämie sind in Tabelle 2 aufgeführt.
Tabelle 2: Dosisänderungen bei Hyperphosphatämie

Dosisänderungen bei seröser Netzhautablösung sind in Tabelle 3 aufgeführt.
Tabelle 3: Dosisänderungen bei seröser Netzhautablösung

Dosisänderungen bei anderen Nebenwirkungen sind in Tabelle 4 aufgeführt.
Tabelle 4: Dosisänderungen bei anderen Nebenwirkungen

Gleichzeitige Anwendung von Pemigatinib mit starken CYP3A4-Inhibitoren
Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4-Inhibitoren, einschliesslich Grapefruitsaft, sollte während der Behandlung mit Pemigatinib vermieden werden. Falls die gleichzeitige Anwendung eines starken CYP3A4-Inhibitors erforderlich ist, sollte die Dosis von Patienten, die einmal täglich 13,5 mg Pemigatinib einnehmen, auf 9 mg einmal täglich und die Dosis von Patienten, die einmal täglich 9 mg Pemigatinib einnehmen, auf 4,5 mg einmal täglich reduziert werden (siehe Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung sollte die Dosis von Patienten, die einmal täglich 13,5 mg Pemigatinib einnehmen, auf 9 mg einmal täglich und die Dosis von Patienten, die einmal täglich 9 mg Pemigatinib einnehmen, auf 4,5 mg einmal täglich reduziert werden, entsprechend dem für die jeweilige Indikation vorgesehenen Dosierungsschema (intermittierend oder kontinuierlich) (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung und bei Patienten mit terminaler Nierenerkrankung unter Hämodialyse ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung sollte die Dosis von Patienten, die einmal täglich 13,5 mg Pemigatinib einnehmen, auf 9 mg einmal täglich und die Dosis von Patienten, die einmal täglich 9 mg Pemigatinib einnehmen, auf 4,5 mg einmal täglich reduziert werden, entsprechend dem für die jeweilige Indikation vorgesehenen Dosierungsschema (intermittierend oder kontinuierlich) (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
Ältere Patienten
Die Dosis von Pemigatinib ist bei älteren Patienten die gleiche wie bei jüngeren erwachsenen Patienten (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»).
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von PEMAZYRE bei Patienten unter 18 Jahren ist bisher nicht gezeigt. Es liegen dazu keine Daten vor.
Art der Anwendung
PEMAZYRE ist zum Einnehmen bestimmt. Die Tabletten sollten jeden Tag etwa zur gleichen Zeit eingenommen werden. Die Patientinnen und Patienten sollten die Tabletten nicht zerdrücken, kauen, teilen oder auflösen. Pemigatinib kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Rubrik «Zusammensetzung» genannten Hilfsstoffe.
Gleichzeitige Anwendung mit Johanniskraut (siehe Rubrik «Interaktionen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Hyperphosphatämie
Hyperphosphatämie ist eine pharmakodynamische Wirkung, die bei der Verabreichung von Pemigatinib zu erwarten ist (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»). Eine anhaltende Hyperphosphatämie kann zur Ausfällung von Calcium-Phosphat-Kristallen führen, die zu Hypokalzämie, Weichteilmineralisation, Anämie, sekundärem Hyperparathyreoidismus, Muskelkrämpfen, Krampfanfällen, QT-Intervall-Verlängerung und Arrhythmien führen können (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»). Weichteilmineralisation, einschliesslich kutaner Kalzifizierung, Kalzinose und nicht-urämischer Kalziphylaxie, wurde unter der Behandlung mit Pemigatinib beobachtet.
Die Empfehlungen für das Management einer Hyperphosphatämie umfassen eine diätetische Phosphatrestriktion, die Verabreichung einer phosphatsenkenden Therapie und, falls erforderlich, eine Dosisanpassung (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»). Eine phosphatsenkende Therapie wurde während der Behandlung mit Pemigatinib bei 19 % der Patienten mit Cholangiokarzinom und bei 34 % der Patienten mit MLNs angewendet (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
Hypophosphatämie
Während den Behandlungspausen mit Pemigatinib oder wenn der Serumphosphatspiegel unter den Normalbereich fällt, sollte ein Abbruch der phosphatsenkenden Therapie und Diät erwogen werden. Schwere Hypophosphatämie kann möglicherweise mit Verwirrtheit, Krampfanfällen, fokalen neurologischen Befunden, Herzinsuffizienz, Ateminsuffizienz, Muskelschwäche, Rhabdomyolyse und hämolytischer Anämie einhergehen (siehe Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).
Bei Patienten mit Hyperphosphatämie oder Hypophosphatämie wird eine zusätzliche engmaschige Überwachung und Nachkontrolle hinsichtlich einer Dysregulation der Knochenmineralisation empfohlen.
Seröse Netzhautablösung
Pemigatinib kann Reaktionen einer serösen Netzhautablösung verursachen, die möglicherweise mit Symptomen wie verschwommenem Sehen, Glaskörperflusen oder Photopsie auftreten können (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Dies kann die Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen mässig beeinflussen (siehe Rubrik «Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen»).
Ophthalmologische Untersuchung, einschliesslich optische Kohärenztomografie (OCT), sollte vor Beginn der Therapie und alle 2 Monate während den ersten 6 Monaten der Behandlung, danach alle 3 Monate und bei visuellen Symptomen jederzeit dringend durchgeführt werden. Bei Reaktionen einer serösen Netzhautablösung sollten die Richtlinien für Dosisänderungen beachtet werden (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
Zu Beginn der klinischen Studien wurde keine routinemässige Überwachung durchgeführt, einschliesslich OCT, um asymptomatische seröse Netzhautablösungen zu erkennen; daher ist die Inzidenz asymptomatischer seröser Netzhautablösungen unter Pemigatinib nicht bekannt.
Bei Patienten mit klinisch bedeutsamen medizinischen Augenerkrankungen, wie z. B. Erkrankungen der Retina, unter anderem zentrale seröse Retinopathie, Makula-/Netzhautdegeneration, diabetische Retinopathie und frühere Netzhautablösung, sollte eine sorgfältige Abwägung erfolgen.
Trockenes Auge
Pemigatinib kann trockene Augen verursachen (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten je nach Bedarf okuläre Demulzenzien als Vorbeugung oder Behandlung von trockenen Augen verwenden.
Erhöhter Kreatininwert im Blut
Pemigatinib kann möglicherweise das Kreatinin im Serum erhöhen, indem es die renale tubuläre Sekretion von Kreatinin vermindert; dies könnte aufgrund einer Hemmung der renalen Transporter OCT2 und MATE1 auftreten und hat möglicherweise keinen Einfluss auf die glomeruläre Funktion. Bei Patienten mit Cholangiokarzinom stieg das Kreatinin im Serum (mittlerer Anstieg von 0,2 mg/dl) im ersten Behandlungszyklus an und erreichte am 8. Tag den Steady-State, um dann während der 7 therapiefreien Tage wieder zu sinken (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Patienten mit MLNs lagen die mittleren Kreatininwerte in jedem Zyklus bis Zyklus 35 etwa 0,02 bis 0,26 mg/dl über dem Ausgangswert. Alternative Marker der Nierenfunktion sollten in Betracht gezogen werden, wenn anhaltende Erhöhungen des Kreatinins im Serum beobachtet werden.
ZNS-Metastasen
Da unbehandelte oder fortgeschrittene Hirn-/ZNS-Metastasen in der Studie nicht zugelassen waren, wurde die Wirksamkeit in dieser Population nicht untersucht und es können keine Dosisempfehlungen gegeben werden, jedoch wird erwartet, dass die Penetration der Blut-Hirn-Schranke von Pemigatinib gering ist (siehe Rubrik «Präklinische Daten»).
Embryofetale Toxizität
Basierend auf dem Wirkmechanismus und den Ergebnissen einer tierexperimentellen Reproduktionsstudie (siehe Rubrik «Präklinische Daten») kann Pemigatinib, wenn es von schwangeren Frauen eingenommen wird, Föten schädigen. Schwangere sollten hinsichtlich des potenziellen Risikos für den Fötus beraten werden (siehe Rubrik «Schwangerschaft, Stillzeit»).
Empfängnisverhütung
PEMAZYRE kann den Fötus schädigen, wenn es von einer schwangeren Frau eingenommen wird. Gebärfähigen Frauen, die mit PEMAZYRE behandelt werden, sollte daher geraten werden, nicht schwanger zu werden, und Männern, die mit PEMAZYRE behandelt werden, sollte geraten werden, während der Behandlung kein Kind zu zeugen. Während der Behandlung mit PEMAZYRE und für 1 Woche nach Abschluss der Behandlung muss eine wirksame Verhütungsmethode angewendet werden (siehe Rubrik «Schwangerschaft, Stillzeit»).
Schwangerschaftstest
Vor Beginn der Behandlung muss ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden, um eine Schwangerschaft auszuschliessen.
Kombination mit Protonenpumpenhemmern
Die gleichzeitige Anwendung von Pemigatinib mit Protonenpumpenhemmern sollte vermieden werden (siehe Rubrik «Interaktionen»).
Kombination mit starken CYP3A4-Inhibitoren
Die gleichzeitige Anwendung von Pemigatinib mit starken CYP3A4-Inhibitoren erfordert eine Dosisanpassung (siehe Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Interaktionen»).
Kombination mit starken oder mittelstarken CYP3A4-Induktoren
Die gleichzeitige Anwendung von Pemigatinib mit starken oder mittelstarken CYP3A4-Induktoren wird nicht empfohlen (siehe Rubrik «Interaktionen»).
Natrium
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Tablette, d. h., es ist praktisch natriumfrei.

Interaktionen

Starke CYP3A4-Inhibitoren
Die gleichzeitige Anwendung von Pemigatinib mit starken CYP3A4-Inhibitoren sollte vermieden werden und erfordert eine Dosisanpassung (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»). Patienten sind darauf hinzuweisen, während der Behandlung mit Pemigatinib weder Grapefruitsaft noch Grapefruits zu sich zu nehmen.
Ein starker CYP3A4-Inhibitor (Itraconazol 200 mg einmal täglich) erhöhte den geometrischen Mittelwert der AUC von Pemigatinib um 88 % (90%-KI: 75 %, 103 %), was möglicherweise die Inzidenz und den Schweregrad von Nebenwirkungen von Pemigatinib erhöhen kann. Bei Patienten, die einmal täglich 13,5 mg Pemigatinib einnehmen, sollte die Dosis auf einmal täglich 9 mg und bei Patienten, die einmal täglich 9 mg Pemigatinib einnehmen, auf einmal täglich 4,5 mg reduziert werden (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
CYP3A4-Induktoren
Ein starker CYP3A4-Induktor (Rifampin 600 mg einmal täglich) verringerte den geometrischen Mittelwert der AUC von Pemigatinib um 85 % (90%-KI: 84 %, 86 %), was möglicherweise die Wirksamkeit von Pemigatinib verringern kann. Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4-Induktoren (z. B. Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital, Rifampicin) sollte während der Behandlung mit Pemigatinib vermieden werden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die gleichzeitige Anwendung von Pemigatinib mit Johanniskraut ist kontraindiziert (siehe Rubrik «Kontraindikationen»). Falls erforderlich, sollten andere Enzyminduktoren (z. B. Efavirenz) unter engmaschiger Überwachung eingesetzt werden.
Protonenpumpenhemmer
Die geometrischen Mittelwerte (90%-KI) für Cmax und AUC von Pemigatinib betrugen 65,3 % (54,7; 78,0) bzw. 92,1 % (88,6; 95,8), wenn es bei gesunden Probanden zusammen mit Esomeprazol (einem Protonenpumpenhemmer) verabreicht wurde, im Vergleich zu Pemigatinib allein. Die gleichzeitige Verabreichung eines Protonenpumpenhemmers (Esomeprazol) führte nicht zu einer klinisch bedeutsamen Veränderung der Pemigatinib-Exposition.
Allerdings wurde bei mehr als einem Drittel der Patienten, die Protonenpumpenhemmer erhielten, eine signifikante Verringerung der Exposition von Pemigatinib beobachtet. Protonenpumpenhemmer sollten bei Patienten, die Pemigatinib erhalten, vermieden werden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
H2-Rezeptor-Antagonisten
Die gleichzeitige Verabreichung von Ranitidin führte zu keiner klinisch bedeutsamen Veränderung der Pemigatinib-Exposition.
Wirkung von Pemigatinib auf CYP2B6-Substrate
In-vitro-Studien zeigen, dass Pemigatinib CYP2B6 induziert. Die gleichzeitige Verabreichung von Pemigatinib mit CYP2B6-Substraten (z. B. Cyclophosphamid, Ifosfamid, Methadon, Efavirenz) kann deren Exposition möglicherweise verringern. Eine engmaschige klinische Überwachung wird empfohlen, wenn Pemigatinib zusammen mit diesen Arzneimitteln verabreicht wird.
Wirkung von Pemigatinib auf P-gp-Substrate
In vitro ist Pemigatinib ein P-gp-Inhibitor. Die gleichzeitige Verabreichung von Pemigatinib mit P-gp-Substraten (z. B. Digoxin, Dabigatran, Colchicin) kann deren Exposition und damit deren Toxizität möglicherweise erhöhen. Die Verabreichung von Pemigatinib sollte mindestens 6 Stunden vor oder nach der Verabreichung von P-gp-Substraten mit einem engen therapeutischen Index erfolgen.
CYP-Substrate
Pemigatinib ist in klinisch relevanten Konzentrationen weder ein Inhibitor von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A4 noch ein Induktor von CYP1A2 und CYP3A4.
Transporter
Pemigatinib ist ein Substrat von P-gp und BCRP. Es wird nicht erwartet, dass P-gp- oder BCRP-Inhibitoren die Exposition von Pemigatinib bei klinisch relevanten Konzentrationen beeinflussen.
In vitro ist Pemigatinib ein Inhibitor von OATP1B3, OCT2 und MATE1. Die Hemmung von OCT2 kann das Kreatinin im Serum erhöhen.

Schwangerschaft, Stillzeit

Empfängnisverhütung bei zeugungsfähigen Männern und gebärfähigen Frauen
Basierend auf den Ergebnissen einer tierexperimentellen Studie bezüglich seines Wirkmechanismus kann Pemigatinib, wenn es von einer schwangeren Frau eingenommen wird, den Fötus schädigen. Gebärfähigen Frauen, die mit Pemigatinib behandelt werden, sollte geraten werden, nicht schwanger zu werden, und Männern, die mit Pemigatinib behandelt werden, sollte geraten werden, während der Behandlung kein Kind zu zeugen. Gebärfähige Frauen und Männer mit gebärfähigen Partnerinnen müssen während der Behandlung mit Pemigatinib und für 1 Woche nach Abschluss der Behandlung eine wirksame Verhütungsmethode anwenden. Da die Wirkung von Pemigatinib auf den Metabolismus und die Wirksamkeit von systemischen Verhütungsmitteln nicht untersucht wurde, sollten mechanische Methoden als zusätzliche Verhütung angewendet werden, um eine Schwangerschaft zu vermeiden.
Schwangerschaft
Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Pemigatinib bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Rubrik «Präklinische Daten»). PEMAZYRE sollte nicht während der Schwangerschaft angewendet werden, es sei denn, der klinische Zustand der Frau erfordert eine Behandlung mit Pemigatinib. Vor Beginn der Behandlung muss ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden, um eine Schwangerschaft auszuschliessen.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Pemigatinib bzw. dessen Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen sollte während der Behandlung mit PEMAZYRE und für 1 Woche nach Abschluss der Behandlung unterbrochen werden.
Fertilität
Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Pemigatinib auf die menschliche Fertilität vor. Es wurden keine tierexperimentellen Fertilitätsstudien mit Pemigatinib durchgeführt. In Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe führte die orale Verabreichung von Pemigatinib zu keinen dosisabhängigen unerwünschten Wirkungen auf die männlichen und weiblichen Fortpflanzungsorgane. Basierend auf der Pharmakologie von Pemigatinib kann eine Beeinträchtigung der männlichen und weiblichen Fertilität nicht ausgeschlossen werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Pemigatinib hat einen mässigen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen. Nebenwirkungen wie Ermüdung oder Sehstörungen wurden mit Pemigatinib in Verbindung gebracht. Deswegen ist beim Fahren eines Fahrzeugs und Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die Sicherheit von PEMAZYRE wurde bei 679 Patienten mit fortgeschrittenen malignen Tumorerkrankungen untersucht, die eine Anfangsdosis von 13,5 mg PEMAZYRE erhielten, dazu gehörten 147 Patienten aus der Studie FIGHT-202 mit zuvor behandeltem, lokal fortgeschrittenem, nicht resezierbarem oder metastasiertem Cholangiokarzinom sowie 47 Patienten aus der Studie FIGHT-203 mit myeloischen/lymphatischen Neoplasien mit FGFR1-Rearrangement. Die mediane Behandlungsdauer in dieser gesamten klinischen Studienpopulation betrug 113 Tage.
Die häufigsten beobachteten Nebenwirkungen bei den Patienten, die mindestens eine Dosis Pemigatinib erhalten hatten, waren Hyperphosphatämie (67,0 %), Diarrhoe (44,0 %), Alopezie (43,3 %), Nageltoxizität (42,7 %), Stomatitis (42,0 %), Obstipation (34,6 %), Mundtrockenheit (33,7 %), Ermüdung (32,5 %), verminderter Appetit (30,6 %), Übelkeit (29,7 %), Dysgeusie (29,3 %), Abdominalschmerzen (25,9 %), trockenes Auge (23,4 %), Arthralgie (20,0 %), trockene Haut (19,4 %), Anämie (18,1 %), palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom (16,2 %) und ein Anstieg des Kreatinins im Blut (15,9 %).
Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren akutes Nierenversagen (2,9 %), Abdominalschmerz (2,5 %), Hyponatriämie (1,8 %), Ermüdung (1,2 %), Anämie (1,2 %), Obstipation (1,0 %) und ein Anstieg des Kreatinins im Blut (1,0 %). Ein Fall einer schwerwiegenden Nebenwirkung in Form von Diarrhoe, ein Fall einer schwerwiegenden Nebenwirkung in Form einer Ablösung des retinalen Pigmentepithels, ein Fall einer schwerwiegenden Nebenwirkung in Form von Alopezie, ein Fall einer schwerwiegenden Nebenwirkung in Form von kutaner Kalzifikation, ein Fall einer schwerwiegenden Nebenwirkung in Form einer Synkope, ein Fall einer schwerwiegenden Nebenwirkung in Form erhöhter Transaminasen sowie ein Fall einer schwerwiegenden Nebenwirkung in Form von Ermüdung (jeweils 0,1 %) führten zu einer Dosisreduktion von Pemigatinib. Fünf Fälle schwerwiegender Nebenwirkungen in Form von Hyponatriämie (0,7 %), zwei Fälle schwerwiegender Nebenwirkungen in Form von Übelkeit, zwei Fälle schwerwiegender Nebenwirkungen in Form von Abdominalschmerz (0,3 %), ein Fall einer schwerwiegenden Nebenwirkung in Form eines erhöhten Kreatininspiegels im Blut, ein Fall einer schwerwiegenden Nebenwirkung in Form von Stomatitis, ein Fall einer schwerwiegenden Nebenwirkung in Form von akutem Nierenversagen, ein Fall einer schwerwiegenden Nebenwirkung in Form von Hyperphosphatämie sowie ein Fall einer schwerwiegenden Nebenwirkung in Form von vermindertem Appetit (jeweils 0,1 %) führten zu einem Behandlungsunterbruch. Die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen führten zum Absetzen der Behandlung: Hyponatriämie (0,3 %), erhöhter Kreatininspiegel im Blut (0,3 %), akutes Nierenversagen (0,3 %), erhöhter alkalischer Phosphatasewert im Blut (0,3 %) und Chorioretinopathie (0,1 %).
Schwerwiegende Nebenwirkungen in Form von Augenerkrankungen waren eine Chorioretinopathie, eine Abhebung des retinalen Pigmentepithels, eine Netzhautablösung, eine nicht-arteriitische ischämische Optikusneuropathie und ein Verschluss einer Netzhautarterie (jeweils 0,1 %).
Liste der unerwünschten Wirkungen
Nachfolgend werden die beobachteten unerwünschten Wirkungen aufgeführt. Die Häufigkeitskategorien sind «sehr häufig» (≥ 1/10), «häufig» (≥ 1/100, < 1/10) und «gelegentlich» (≥ 1/1000, < 1/100). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmender Häufigkeit angegeben.
Erkrankungen des Bluts und des Lymphsystems
Sehr häufig: Anämie (18,1 %)
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: Hyperphosphatämiea (67,0 %), verminderter Appetit (30,6 %), Hypophosphatämieb (12,7 %), Hyponatriämie (9,9 %)
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Dysgeusie (29,3 %)
Häufig: Synkope
Augenerkrankungen
Sehr häufig: Trockenes Auge (23,4 %), seröse Netzhautablösung (10,9 %)c
Häufig: Trichiasis, Keratitis punctata, verschwommenes Sehen
Gelegentlich: Photopsie
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Diarrhoe (44,0 %), Übelkeit (29,7 %), Stomatitis (42,0 %), Obstipation (34,6 %), Mundtrockenheit (33,7 %), Abdominalschmerz (25,9 %)
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Sehr häufig: Alopezie (43,3 %), Nageltoxizitätd (42,7 %), trockene Haut (19,4 %), palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom (16,2 %)
Gelegentlich: Kutane Kalzifizierung, anomales Haarwachstum
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr häufig: Arthralgie (20,0 %)
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Sehr häufig: Kreatinin im Blut erhöht (15,9 %)
Häufig: akute Niereninsuffizienz
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Ermüdung (32,5 %), Schmerz in den Extremitäten (14,0 %)
Untersuchungen
Häufig: erhöhter alkalischer Phosphatasewert im Blut, Erhöhung der Transaminasen
a Beinhaltet Hyperphosphatämie und Phosphor im Blut erhöht.
b Beinhaltet Hypophosphatämie und Phosphor im Blut vermindert.
c Beinhaltet seröse Netzhautablösung, Netzhautablösung, Abhebung des retinalen Pigmentepithels, Ablösung des makuloretinalen Pigmentepithels, Netzhautverdickung, subretinale Flüssigkeit, chorioretinale Falten, chorioretinale Narbe, Chorioretinopathie, Erkrankungen der Retina, Retinopathie und Makulopathie. Siehe unten unter «Seröse Netzhautablösung».
d Beinhaltet Nageltoxizität, Nagelstörung, Nagelverfärbung, Nageldystrophie, Nagelhypertrophie, Nagelfurchung, Nagelinfektion, Onychalgie, Onychoklasie, Onycholyse, Onychomadesis, Onychomykose, Paronychie durch Pilzbefall, Blutung im Nagelbett, Schmerzhaftigkeit im Nagelbett, Nagelbeschwerden und Paronychie.
Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
Hyperphosphatämie
Hyperphosphatämie wurde bei 67 % aller mit Pemigatinib behandelten Patienten berichtet. Eine Hyperphosphatämie über 7 mg/dl und 10 mg/dl wurde bei 35,1 % bzw. 1,0 % der Patienten festgestellt. Eine Hyperphosphatämie entwickelt sich normalerweise innerhalb der ersten 15 Tage.
Ein Dosisunterbruch und eine Dosisreduktion trat bei 9,6 % der Patienten bzw. bei 3,1 % der Patienten auf. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die diätetische Phosphatrestriktion und/oder die Verabreichung einer phosphatsenkenden Therapie sowie eine Anpassung der Pemigatinib-Dosis bei Bedarf wirksame Strategien zur Steuerung dieses On-Target-Effekts von Pemigatinib waren.
Empfehlungen zum Management einer Hyperphosphatämie finden Sie in den Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
Hypophosphatämie
In den klinischen Studien mit Pemigatinib bei Patienten mit Cholangiokarzinom traten Reaktionen einer Hypophosphatämie vom Grad 3 oder höher bei 14,3 % der Teilnehmenden auf. Keines der Ereignisse war schwerwiegend, führte zum Absetzen der Behandlung oder zu einer Dosisreduktion. Einen Dosisunterbruch gab es bei 1,4 % der Teilnehmenden. In den klinischen Studien mit Pemigatinib bei Patienten mit MLNs traten bei 4,3 % der Teilnehmenden Reaktionen einer Hypophosphatämie vom Grad 3 oder höher auf. Keines dieser Ereignisse war schwerwiegend und keines führte zu einem dauerhaften Behandlungsabbruch, einem Behandlungsunterbruch oder einer Dosisreduktion.
Seröse Netzhautablösung
Eine seröse Netzhautablösung trat bei 10,9 % aller mit Pemigatinib behandelten Patienten auf. Die Reaktionen waren im Allgemeinen vom Schweregrad 1 oder 2 (9,5 %); Reaktionen vom Grad 3 oder höher und schwerwiegende Reaktionen beinhalteten eine Netzhautablösung, eine Abhebung des retinalen Pigmentepithels und eine Chorioretinopathie bei jeweils 1 Patienten (0,1 %). Seröse Netzhautablösungen führten bei 20 Patienten (2,9 %) zu einem Behandlungsunterbruch, bei 10 Patienten (1,5 %) zu einer Dosisreduktion und bei 1 Patient (0,1 %) zum Abbruch der Behandlung.
Empfehlungen zum Management der serösen Netzhautablösung finden Sie in den Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
Erhöhter Kreatininwert im Blut
Bei Patienten mit Cholangiokarzinom wurde an Tag 8 und 15 des 1. Zyklus eine Erhöhung des mittleren Kreatininwerts im Blut von ca. 16 μmol/l gegenüber Baseline beobachtet. Diese erhöhten Werte sanken bis Tag 1 in Zyklus 2 im Allgemeinen wieder bis nahe an den Baseline-Wert. Zu Beginn hatten 12,9 % der Patienten Kreatininwerte über dem Normalwert. An Tag 15 in Zyklus 1 stieg dies auf 34,0 % der Patienten an und an Tag 1 der nächsten Zyklen wurde dies bei etwa 20 % bis 30 % der Patienten beobachtet.
Die Reaktionen waren vom Schweregrad 1 oder 2; nur bei 2 Patienten (1,4 %) waren sie vom Grad 3. In allen Fällen gingen sie ohne Folgen wieder zurück.
Nach einwöchiger Therapiepause wurden normale Kreatininwerte beobachtet.
Bei Patienten mit MLNs lagen die mittleren Kreatininwerte in jedem Zyklus bis Zyklus 35 etwa 1,4 bis 22,8 μmol/l über dem Ausgangswert. Die Erhöhungen gegenüber dem Ausgangswert entsprachen überwiegend Grad 1 oder 2; bei einem Patienten (2,1 %) wurde ein Anstieg vom Grad 3 beobachtet.
Die folgenden unerwünschten Wirkungen traten unter dem kontinuierlichen Dosierungsschema häufiger auf als unter dem intermittierenden Schema:
Hyperphosphatämie (74,2 % gegenüber 53,1 %)
Stomatitis (50,2 % gegenüber 35,8 %)
Palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom (24,1 % gegenüber 10,3 %)
Paronychie (11,7 % gegenüber 4,6 %)
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es wurden keine Fälle einer Überdosierung berichtet.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01EN02
Wirkungsmechanismus
Pemigatinib ist ein Kinaseinhibitor von FGFR1, 2 und 3, der die FGFR-Phosphorylierung und -Signalübertragung hemmt und die Zellviabilität in Zellen verringert, die genetische Veränderungen von FGFR exprimieren und FGFR Punktmutationen, Amplifikationen und Fusionen oder Rearrangements aufweisen. FGFR2-Fusionen/-Rearrangements sind starke onkogene Treiber und stellen die häufigste FGFR-Veränderung dar, die fast ausschliesslich bei 10 bis 16 % der intrahepatischen Cholangiokarzinome (ICC) auftritt. Myeloische/lymphatische Neoplasien mit FGFR1-Rearrangement sind eine aggressive hämatologische maligne Erkrankung. Eine Translokation, an der das FGFR1-Gen am chromosomalen Lokus 8p11-12 beteiligt ist, führt zur Bildung eines neuartigen Fusionsproteins zwischen FGFR1 und verschiedenen Partnergenen. Dies resultiert in einer konstitutiven Aktivierung der FGFR1-Tyrosinkinase und begünstigt nachgeschaltete onkogene Prozesse.
Pharmakodynamik
Serumphosphat
Pemigatinib erhöhte den Serumphosphatspiegel als Folge der FGFR-Inhibition. In klinischen Studien mit Pemigatinib waren eine phosphatsenkende Therapie und Dosisänderungen zur Behandlung der Hyperphosphatämie erlaubt (siehe Rubriken «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Unerwünschte Wirkungen»).
Klinische Wirksamkeit
Cholangiokarzinome
FIGHT-202 war eine multizentrische, offene, einarmige Studie zur Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit von PEMAZYRE bei vorbehandelten Patienten mit lokal fortgeschrittenem/metastasiertem oder inoperablem Cholangiokarzinom. Die Wirksamkeitspopulation bestand aus 108 Patienten (107 Patienten mit intrahepatischer Erkrankung), die nach mindestens einer vorangegangenen Therapie fortgeschritten waren und bei denen eine FGFR2-Fusion oder ein -Rearrangement vorlag, wie durch den in einem Zentrallabor durchgeführten Test festgestellt wurde.
Die Patienten erhielten PEMAZYRE in 21-tägigen Zyklen, bestehend aus einer einmal täglichen oralen Gabe von 13,5 mg über 14 Tage, gefolgt von 7 therapiefreien Tagen. PEMAZYRE wurde bis zur Krankheitsprogression oder bis zur inakzeptablen Toxizität verabreicht. Die wichtigsten Ergebnismessungen zur Wirksamkeit umfassten die objektive Ansprechrate (Objective Response Rate, ORR) und die Dauer des Ansprechens (Duration Of Response, DOR) gemäss Beurteilung durch eine unabhängige Prüfkommission (Independent Review Commitee, IRC) nach RECIST V. 1.1.
Das mediane Alter betrug 55,5 Jahre (Bereich: 26 bis 77 Jahre), 23,1 % waren mind. 65 Jahre alt, 61,1 % waren weiblich und 73,1 % waren hellhäutig (Kaukasier). Achtundneunzig Prozent (98 %) der Patienten hatten ein intrahepatisches Cholangiokarzinom. Sechsundfünfzig Prozent (56 %) der Patienten wiesen eine FGFR2-Genfusion auf und in den meisten Fällen wurde diese FGFR2-Fusion als FGFR2-BICC1 (29,6 %) identifiziert. Fünf Prozent (5 %) der Patienten wiesen andere FGFR2-Rearrangements auf, für die die FGFR2-Fusion nicht mit Sicherheit vorhergesagt werden kann. Die meisten Patienten (95,4 %) hatten einen Leistungsstatus nach der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 (42,6 %) oder 1 (52,8 %). Alle Patienten hatten mindestens eine vorgängige systemische Therapielinie, 27,8 % hatten zwei und 12,0 % hatten drei oder mehr vorgängige Therapielinien erhalten. Sechsundneunzig Prozent (96 %) der Patienten hatten eine vorgängige platinbasierte Therapie erhalten, davon 78 % mit Gemcitabin/Cisplatin.
Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 5 zusammengefasst.
Die mediane Zeit bis zum Ansprechen betrug 2,69 Monate (Bereich: 0,7–16,6 Monate).
Tabelle 5: Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten mit Cholangiokarzinom in der FIGHT-202-Studie (8. Juli 2021)

Myeloische/lymphatische Neoplasien
FIGHT-203 war eine multizentrische, offene einarmige Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit von PEMAZYRE bei Patienten mit MLNs mit FGFR1-Rearrangement. Die Wirksamkeitspopulation umfasste 45 Patienten. Zu den Einschlusskriterien gehörten myeloische/lymphatische Neoplasien mit einem bekannten 8p11-Rearrangement, das nachweislich zu einer Aktivierung von FGFR1 führt, basierend auf Ergebnissen zytogenetischer Analysen und einem lokal durchgeführten FISH-Break-Apart-Test für FGFR1. Die Patienten hatten entweder nach einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (allo-HSCT) oder einer anderen krankheitsmodifizierenden Behandlung ein Rezidiv oder galten zum Zeitpunkt der Studie nicht als geeignete Kandidaten für eine allo-HSCT oder andere krankheitsmodifizierende Therapien.
Die Patienten erhielten PEMAZYRE 13,5 mg einmal täglich in 21-Tage-Zyklen, entweder nach einem intermittierenden Behandlungsschema (einmal täglich über 14 Tage, gefolgt von 7 therapiefreien Tagen) oder nach einem kontinuierlichen Behandlungsschema. PEMAZYRE wurde bis zum Fortschreiten der Erkrankung, dem Auftreten einer nicht akzeptablen Toxizität oder bis zur Durchführung einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (allo-HSCT) gegeben. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die vom Prüfarzt bewertete komplette Remission (CR) anhand der im Studienprotokoll definierten Ansprechkriterien für MLNs mit FGFR1-Rearrangement. Zusätzliche Wirksamkeitsendpunkte umfassten die komplette zytogenetische Remission (CRcy), die Dauer der kompletten Remission (DCR) sowie die Gesamtansprechrate (ORR).
Das mediane Alter betrug 61 Jahre (Spanne: 23–78 Jahre), 56 % der Patienten waren Frauen, 62 % Weisse, und 87 % wiesen einen ECOG-Performance-Status (Eastern Cooperative Oncology Group) von 0 (36 %) oder 1 (51 %) auf. Vierzig Patienten hatten bereits mindestens eine vorherige Therapielinie zur Behandlung der MLNs erhalten; fünf Patienten waren unbehandelt. Die Krankheitspräsentation zu Studienbeginn war wie folgt verteilt: Chronische Phase (CP) ohne extramedulläre Manifestation (EMD) bei 24 Patienten (53,3 %), CP mit EMD bei 4 (8,9 %), Blastenphase (BP) ohne EMD bei 6 (13,3 %), BP mit EMD bei 4 (8,9 %), nur EMD bei 4 (8,9 %), MLN ohne Knochenmark-/periphere Blutbeteiligung (BP)/EMD, jedoch mit persistierender 8p11-Translokation und/oder FGFR1-Rearrangement bei 3 (6,7 %), die mediane Studiendauer der Nachbeobachtung betrug 62,88 Monate (Spanne: 29,2 bis 90,2 Monate).
Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 6 zusammengefasst.
Tabelle 6: Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten mit myeloischen/lymphatischen Neoplasien mit FGFR1-Rearrangement in der FIGHT-203-Studie (30. Oktober 2024)

Hinweis: Die Daten basieren auf der Beurteilung durch die Prüfärztin/den Prüfarzt; CI = Konfidenzintervall.
a Berechnet nach der exakten binomialen Verteilungsmethode.
Ältere Patienten
In der Studie FIGHT-202 waren 23,1 % der Patienten 65 Jahre alt und älter und 4,6 % der Patienten waren 75 Jahre alt und älter. In der Studie FIGHT-203 waren 40 % der Patienten 65 Jahre oder älter und 4,4 % der Patienten waren 75 Jahre oder älter. Es wurde kein Unterschied in Bezug auf das Ansprechen zwischen diesen Patienten und Patienten unter 65 Jahren festgestellt.
Befristete Zulassung
Aufgrund einer zum Zeitpunkt der Begutachtung des Zulassungsgesuches unvollständigen klinischen Datenlage, wird das Arzneimittel PEMAZYRE befristet zugelassen (Art. 9a Heilmittelgesetz). Die befristete Zulassung ist zwingend an die zeitgerechte Erfüllung von Auflagen gebunden. Nach deren Erfüllung kann die befristete Zulassung in eine ordentliche Zulassung überführt werden.

Pharmakokinetik

Absorption
Die mediane Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration (tmax) betrug 1,13 (0,5–6) Stunden. Der geometrische Mittelwert (% CV) von Cmax bzw. AUC(0–24h) im Steady-State betrug für 13,5 mg Pemigatinib einmal täglich 236 nM (56 % CV) bzw. 2.620 nM h (54 % CV).
Die Steady-State-Konzentration von Pemigatinib erhöhte sich proportional im Dosisbereich von 1 bis 20 mg (das 0,07- bis 1,5-Fache der empfohlenen Dosis). Nach wiederholter oraler Verabreichung einmal täglich wurde der Steady-State nach 4 Tagen erreicht. Bei wiederholter oraler Verabreichung einmal täglich reicherte sich Pemigatinib mit einer medianen Akkumulationsrate von 1,63 (Bereich 0,63 bis 3,28) an.
Bei Krebspatienten wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Pharmakokinetik von Pemigatinib nach Verabreichung einer fett- und kalorienreichen Mahlzeit (800 bis 1.000 Kalorien mit etwa 50 % des gesamten Kaloriengehalts der Mahlzeit aus Fett) beobachtet.
Distribution
Pemigatinib ist zu 90,6 % an menschliche Plasmaproteine gebunden, vorwiegend an Albumin. Das geschätzte scheinbare Verteilungsvolumen betrug 235 l (60,8 %) nach einer oralen Dosis von 13,5 mg bei Krebspatienten.
Metabolismus
Pemigatinib wird in vitro überwiegend durch CYP3A4 metabolisiert. Nach oraler Verabreichung einer Einzeldosis von 13,5 mg radioaktiv-markiertem Pemigatinib war unverändertes Pemigatinib der grösste arzneimittelbezogene Anteil im Plasma, und es wurden keine Metaboliten über 10 % der gesamten zirkulierenden Radioaktivität beobachtet.
Elimination
Nach oraler Verabreichung von Pemigatinib 13,5 mg einmal täglich bei Krebspatienten betrug die geometrische mittlere Eliminationshalbwertszeit (t½) 15,4 (51,6 % CV) Stunden und die geometrische mittlere scheinbare Clearance (CL/F) 10,6 l/h (54 % CV).
Exkretion
Nach einer oralen Einzeldosis von radioaktiv-markiertem Pemigatinib wurden 82,4 % der Dosis in den Fäzes (1,4 % in unveränderter Form) und 12,6 % im Urin (1 % in unveränderter Form) wiedergefunden.
Leberfunktionsstörungen
Die Auswirkung einer Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Pemigatinib wurde in einer Studie zur Leberfunktionsstörung bei Teilnehmenden mit normaler Leberfunktion, mittelschwerer (Child-Pugh-Klasse B) und schwerer (Child-Pugh-Klasse C) Leberfunktionsstörung untersucht. Bei Teilnehmenden mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung betrugen die geometrischen Mittelwerte (90 %-KI) im Vergleich zu normalen Kontrollen 96,7 % (59,4 %; 157 %) für Cmax und 146 % (100 %, 212 %) für AUC0–∞. Bei Teilnehmenden mit schwerer Leberfunktionsstörung betrugen die geometrischen Mittelwerte (90 %-KI) 94,2 % (68,9 %; 129 %) für Cmax und 174 % (116 %, 261 %) für AUC0–∞. Basierend auf diesen Ergebnissen wird keine Dosisanpassung für Patienten mit leichter und mittelschwerer Leberfunktionsstörung empfohlen. Die Dosis von Pemigatinib sollte bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung dennoch reduziert werden (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
Nierenfunktionsstörungen
Die Auswirkung einer Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Pemigatinib wurde in einer Studie zur Niereninsuffizienz bei Teilnehmenden mit normaler Nierenfunktion (GFR ≥ 90 ml/min), schwerer Nierenfunktionsstörung (GFR < 30 ml/min, keine Hämodialyse) und terminaler Nierenerkrankung (end-stage renal disease, ESRD) (GFR < 30 ml/min, Hämodialyse) untersucht. Bei Teilnehmenden mit schwerer Nierenfunktionsstörung betrugen die geometrischen Mittelwerte (90 %-KI) im Vergleich zu normalen Kontrollpatienten 64,6 % (44,1 %; 94,4 %) für Cmax und 159 % (95,4 %; 264 %) für AUC0–∞. Bei den Patienten mit ESRD vor Hämodialyse betrugen die geometrischen Mittelwerte (90 %-KI) 77,5 % (51,2 %; 118 %) für Cmax und 76,8 % (54,0 %; 109 %) für AUC0–∞. Ausserdem betrugen bei Teilnehmenden mit ESRD nach Hämodialyse die geometrischen Mittelwerte (90 %-KI) 90,0 % (59,3 %; 137 %) für Cmax und 91,3 % (64,1 %, 130 %) für AUC0–∞. Aufgrund dieser Ergebnisse sollte die Dosis von Pemigatinib bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung reduziert werden (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).

Präklinische Daten

Sicherheitspharmakologie
In-vitro zeigte Pemigatinib eine IC50 für die hERG-Hemmung über 8 μM (die höchste machbare Konzentration basierend auf der Löslichkeit), die über 360-fach höher ist als die klinische ungebundene Cmax im Steady-State bei einer Dosis von 13,5 mg. In-vivo gab es keine unerwünschten Befunde in den sicherheitspharmakologischen Untersuchungen von Pemigatinib, einschliesslich In-vivo-Studien zur Funktion der Atemwege und des Zentralnervensystems bei Ratten und einer kardiovaskulären Studie bei Affen.
Systemische Toxizität
Die auffälligsten Befunde nach wiederholter Verabreichung von Pemigatinib sowohl bei Ratten als auch bei Affen wurden der vorhersehbaren Pharmakologie von Pemigatinib (FGFR1-, FGFR2- und FGFR3-Hemmung) zugeschrieben, einschliesslich Hyperphosphatämie, physärer Dysplasie und Weichteilmineralisation; einige dieser Befunde wurden bei Expositionen (AUC) unterhalb der therapeutischen Dosis beobachtet. Eine Mineralisation wurde in zahlreichen Geweben beobachtet, einschliesslich Nieren, Magen, Arterien, Ovarien (nur bei Affen) und Augen (Hornhaut, nur bei Ratten). Die Weichteilmineralisation war nicht reversibel, während die physären Befunde und Knorpelbefunde reversibel waren. Darüber hinaus wurden Veränderungen des Knochenmarks (Ratten) und Nierenläsionen beobachtet.
Genotoxizität
Pemigatinib war weder mutagen in einem bakteriellen Mutagenitätstest noch klastogen in einem In-vitro-Chromosomenaberrationstest und führte in einem In-vivo-Mikronukleustest bei Ratten nicht zur Induktion von Knochenmark-Mikronuklei.
Kanzerogenität
Mit Pemigatinib wurden keine Studien zur Kanzerogenität durchgeführt.
Toxische Wirkung auf die Entwicklung
Bei Ratten führte die Verabreichung von Pemigatinib in einer Dosierung von 0,3 mg/kg/Tag oder höher im Zeitraum der Organogenese zu einem 100%igen Verlust nach Implantation. Bei einer Dosierung von 0,1 mg/kg/Tag wurde eine Zunahme von fetalen Skelettfehlbildungen und Veränderungen der grossen Blutgefässe, eine verminderte Verknöcherung und eine Abnahme des fetalen Körpergewichts beobachtet. Die Exposition bei dieser Dosis entspricht etwa 20 % der klinischen Exposition bei der maximal empfohlenen menschlichen Dosis von 13,5 mg, basierend auf der AUC.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Bei Raumtemperatur (15-25 °C) lagern.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

68143 (Swissmedic)

Packungen

4,5 mg Tabletten: 14 oder 28 (Blister). [A]
9 mg Tabletten: 14 oder 28 (Blister). [A]
13,5 mg Tabletten: 14 oder 28 (Blister). [A]

Zulassungsinhaberin

Incyte Biosciences International Sàrl, Morges

Stand der Information

Mai 2025