Pharmakokinetik

Absorption
Die mediane Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration (tmax) betrug 1,13 (0,5–6) Stunden. Der geometrische Mittelwert (% CV) von Cmax bzw. AUC(0–24h) im Steady-State betrug für 13,5 mg Pemigatinib einmal täglich 236 nM (56 % CV) bzw. 2.620 nM h (54 % CV).
Die Steady-State-Konzentration von Pemigatinib erhöhte sich proportional im Dosisbereich von 1 bis 20 mg (das 0,07- bis 1,5-Fache der empfohlenen Dosis). Nach wiederholter oraler Verabreichung einmal täglich wurde der Steady-State nach 4 Tagen erreicht. Bei wiederholter oraler Verabreichung einmal täglich reicherte sich Pemigatinib mit einer medianen Akkumulationsrate von 1,63 (Bereich 0,63 bis 3,28) an.
Bei Krebspatienten wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Pharmakokinetik von Pemigatinib nach Verabreichung einer fett- und kalorienreichen Mahlzeit (800 bis 1.000 Kalorien mit etwa 50 % des gesamten Kaloriengehalts der Mahlzeit aus Fett) beobachtet.
Distribution
Pemigatinib ist zu 90,6 % an menschliche Plasmaproteine gebunden, vorwiegend an Albumin. Das geschätzte scheinbare Verteilungsvolumen betrug 235 l (60,8 %) nach einer oralen Dosis von 13,5 mg bei Krebspatienten.
Metabolismus
Pemigatinib wird in vitro überwiegend durch CYP3A4 metabolisiert. Nach oraler Verabreichung einer Einzeldosis von 13,5 mg radioaktiv-markiertem Pemigatinib war unverändertes Pemigatinib der grösste arzneimittelbezogene Anteil im Plasma, und es wurden keine Metaboliten über 10 % der gesamten zirkulierenden Radioaktivität beobachtet.
Elimination
Nach oraler Verabreichung von Pemigatinib 13,5 mg einmal täglich bei Krebspatienten betrug die geometrische mittlere Eliminationshalbwertszeit (t½) 15,4 (51,6 % CV) Stunden und die geometrische mittlere scheinbare Clearance (CL/F) 10,6 l/h (54 % CV).
Exkretion
Nach einer oralen Einzeldosis von radioaktiv-markiertem Pemigatinib wurden 82,4 % der Dosis in den Fäzes (1,4 % in unveränderter Form) und 12,6 % im Urin (1 % in unveränderter Form) wiedergefunden.
Leberfunktionsstörungen
Die Auswirkung einer Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Pemigatinib wurde in einer Studie zur Leberfunktionsstörung bei Teilnehmenden mit normaler Leberfunktion, mittelschwerer (Child-Pugh-Klasse B) und schwerer (Child-Pugh-Klasse C) Leberfunktionsstörung untersucht. Bei Teilnehmenden mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung betrugen die geometrischen Mittelwerte (90 %-KI) im Vergleich zu normalen Kontrollen 96,7 % (59,4 %; 157 %) für Cmax und 146 % (100 %, 212 %) für AUC0–∞. Bei Teilnehmenden mit schwerer Leberfunktionsstörung betrugen die geometrischen Mittelwerte (90 %-KI) 94,2 % (68,9 %; 129 %) für Cmax und 174 % (116 %, 261 %) für AUC0–∞. Basierend auf diesen Ergebnissen wird keine Dosisanpassung für Patienten mit leichter und mittelschwerer Leberfunktionsstörung empfohlen. Die Dosis von Pemigatinib sollte bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung dennoch reduziert werden (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
Nierenfunktionsstörungen
Die Auswirkung einer Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Pemigatinib wurde in einer Studie zur Niereninsuffizienz bei Teilnehmenden mit normaler Nierenfunktion (GFR ≥ 90 ml/min), schwerer Nierenfunktionsstörung (GFR < 30 ml/min, keine Hämodialyse) und terminaler Nierenerkrankung (end-stage renal disease, ESRD) (GFR < 30 ml/min, Hämodialyse) untersucht. Bei Teilnehmenden mit schwerer Nierenfunktionsstörung betrugen die geometrischen Mittelwerte (90 %-KI) im Vergleich zu normalen Kontrollpatienten 64,6 % (44,1 %; 94,4 %) für Cmax und 159 % (95,4 %; 264 %) für AUC0–∞. Bei den Patienten mit ESRD vor Hämodialyse betrugen die geometrischen Mittelwerte (90 %-KI) 77,5 % (51,2 %; 118 %) für Cmax und 76,8 % (54,0 %; 109 %) für AUC0–∞. Ausserdem betrugen bei Teilnehmenden mit ESRD nach Hämodialyse die geometrischen Mittelwerte (90 %-KI) 90,0 % (59,3 %; 137 %) für Cmax und 91,3 % (64,1 %, 130 %) für AUC0–∞. Aufgrund dieser Ergebnisse sollte die Dosis von Pemigatinib bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung reduziert werden (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).