Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die Sicherheit von PEMAZYRE wurde bei 679 Patienten mit fortgeschrittenen malignen Tumorerkrankungen untersucht, die eine Anfangsdosis von 13,5 mg PEMAZYRE erhielten, dazu gehörten 147 Patienten aus der Studie FIGHT-202 mit zuvor behandeltem, lokal fortgeschrittenem, nicht resezierbarem oder metastasiertem Cholangiokarzinom sowie 47 Patienten aus der Studie FIGHT-203 mit myeloischen/lymphatischen Neoplasien mit FGFR1-Rearrangement. Die mediane Behandlungsdauer in dieser gesamten klinischen Studienpopulation betrug 113 Tage.
Die häufigsten beobachteten Nebenwirkungen bei den Patienten, die mindestens eine Dosis Pemigatinib erhalten hatten, waren Hyperphosphatämie (67,0 %), Diarrhoe (44,0 %), Alopezie (43,3 %), Nageltoxizität (42,7 %), Stomatitis (42,0 %), Obstipation (34,6 %), Mundtrockenheit (33,7 %), Ermüdung (32,5 %), verminderter Appetit (30,6 %), Übelkeit (29,7 %), Dysgeusie (29,3 %), Abdominalschmerzen (25,9 %), trockenes Auge (23,4 %), Arthralgie (20,0 %), trockene Haut (19,4 %), Anämie (18,1 %), palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom (16,2 %) und ein Anstieg des Kreatinins im Blut (15,9 %).
Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren akutes Nierenversagen (2,9 %), Abdominalschmerz (2,5 %), Hyponatriämie (1,8 %), Ermüdung (1,2 %), Anämie (1,2 %), Obstipation (1,0 %) und ein Anstieg des Kreatinins im Blut (1,0 %). Ein Fall einer schwerwiegenden Nebenwirkung in Form von Diarrhoe, ein Fall einer schwerwiegenden Nebenwirkung in Form einer Ablösung des retinalen Pigmentepithels, ein Fall einer schwerwiegenden Nebenwirkung in Form von Alopezie, ein Fall einer schwerwiegenden Nebenwirkung in Form von kutaner Kalzifikation, ein Fall einer schwerwiegenden Nebenwirkung in Form einer Synkope, ein Fall einer schwerwiegenden Nebenwirkung in Form erhöhter Transaminasen sowie ein Fall einer schwerwiegenden Nebenwirkung in Form von Ermüdung (jeweils 0,1 %) führten zu einer Dosisreduktion von Pemigatinib. Fünf Fälle schwerwiegender Nebenwirkungen in Form von Hyponatriämie (0,7 %), zwei Fälle schwerwiegender Nebenwirkungen in Form von Übelkeit, zwei Fälle schwerwiegender Nebenwirkungen in Form von Abdominalschmerz (0,3 %), ein Fall einer schwerwiegenden Nebenwirkung in Form eines erhöhten Kreatininspiegels im Blut, ein Fall einer schwerwiegenden Nebenwirkung in Form von Stomatitis, ein Fall einer schwerwiegenden Nebenwirkung in Form von akutem Nierenversagen, ein Fall einer schwerwiegenden Nebenwirkung in Form von Hyperphosphatämie sowie ein Fall einer schwerwiegenden Nebenwirkung in Form von vermindertem Appetit (jeweils 0,1 %) führten zu einem Behandlungsunterbruch. Die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen führten zum Absetzen der Behandlung: Hyponatriämie (0,3 %), erhöhter Kreatininspiegel im Blut (0,3 %), akutes Nierenversagen (0,3 %), erhöhter alkalischer Phosphatasewert im Blut (0,3 %) und Chorioretinopathie (0,1 %).
Schwerwiegende Nebenwirkungen in Form von Augenerkrankungen waren eine Chorioretinopathie, eine Abhebung des retinalen Pigmentepithels, eine Netzhautablösung, eine nicht-arteriitische ischämische Optikusneuropathie und ein Verschluss einer Netzhautarterie (jeweils 0,1 %).
Liste der unerwünschten Wirkungen
Nachfolgend werden die beobachteten unerwünschten Wirkungen aufgeführt. Die Häufigkeitskategorien sind «sehr häufig» (≥ 1/10), «häufig» (≥ 1/100, < 1/10) und «gelegentlich» (≥ 1/1000, < 1/100). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmender Häufigkeit angegeben.
Erkrankungen des Bluts und des Lymphsystems
Sehr häufig: Anämie (18,1 %)
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: Hyperphosphatämiea (67,0 %), verminderter Appetit (30,6 %), Hypophosphatämieb (12,7 %), Hyponatriämie (9,9 %)
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Dysgeusie (29,3 %)
Häufig: Synkope
Augenerkrankungen
Sehr häufig: Trockenes Auge (23,4 %), seröse Netzhautablösung (10,9 %)c
Häufig: Trichiasis, Keratitis punctata, verschwommenes Sehen
Gelegentlich: Photopsie
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Diarrhoe (44,0 %), Übelkeit (29,7 %), Stomatitis (42,0 %), Obstipation (34,6 %), Mundtrockenheit (33,7 %), Abdominalschmerz (25,9 %)
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Sehr häufig: Alopezie (43,3 %), Nageltoxizitätd (42,7 %), trockene Haut (19,4 %), palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom (16,2 %)
Gelegentlich: Kutane Kalzifizierung, anomales Haarwachstum
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr häufig: Arthralgie (20,0 %)
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Sehr häufig: Kreatinin im Blut erhöht (15,9 %)
Häufig: akute Niereninsuffizienz
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Ermüdung (32,5 %), Schmerz in den Extremitäten (14,0 %)
Untersuchungen
Häufig: erhöhter alkalischer Phosphatasewert im Blut, Erhöhung der Transaminasen
a Beinhaltet Hyperphosphatämie und Phosphor im Blut erhöht.
b Beinhaltet Hypophosphatämie und Phosphor im Blut vermindert.
c Beinhaltet seröse Netzhautablösung, Netzhautablösung, Abhebung des retinalen Pigmentepithels, Ablösung des makuloretinalen Pigmentepithels, Netzhautverdickung, subretinale Flüssigkeit, chorioretinale Falten, chorioretinale Narbe, Chorioretinopathie, Erkrankungen der Retina, Retinopathie und Makulopathie. Siehe unten unter «Seröse Netzhautablösung».
d Beinhaltet Nageltoxizität, Nagelstörung, Nagelverfärbung, Nageldystrophie, Nagelhypertrophie, Nagelfurchung, Nagelinfektion, Onychalgie, Onychoklasie, Onycholyse, Onychomadesis, Onychomykose, Paronychie durch Pilzbefall, Blutung im Nagelbett, Schmerzhaftigkeit im Nagelbett, Nagelbeschwerden und Paronychie.
Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
Hyperphosphatämie
Hyperphosphatämie wurde bei 67 % aller mit Pemigatinib behandelten Patienten berichtet. Eine Hyperphosphatämie über 7 mg/dl und 10 mg/dl wurde bei 35,1 % bzw. 1,0 % der Patienten festgestellt. Eine Hyperphosphatämie entwickelt sich normalerweise innerhalb der ersten 15 Tage.
Ein Dosisunterbruch und eine Dosisreduktion trat bei 9,6 % der Patienten bzw. bei 3,1 % der Patienten auf. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die diätetische Phosphatrestriktion und/oder die Verabreichung einer phosphatsenkenden Therapie sowie eine Anpassung der Pemigatinib-Dosis bei Bedarf wirksame Strategien zur Steuerung dieses On-Target-Effekts von Pemigatinib waren.
Empfehlungen zum Management einer Hyperphosphatämie finden Sie in den Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
Hypophosphatämie
In den klinischen Studien mit Pemigatinib bei Patienten mit Cholangiokarzinom traten Reaktionen einer Hypophosphatämie vom Grad 3 oder höher bei 14,3 % der Teilnehmenden auf. Keines der Ereignisse war schwerwiegend, führte zum Absetzen der Behandlung oder zu einer Dosisreduktion. Einen Dosisunterbruch gab es bei 1,4 % der Teilnehmenden. In den klinischen Studien mit Pemigatinib bei Patienten mit MLNs traten bei 4,3 % der Teilnehmenden Reaktionen einer Hypophosphatämie vom Grad 3 oder höher auf. Keines dieser Ereignisse war schwerwiegend und keines führte zu einem dauerhaften Behandlungsabbruch, einem Behandlungsunterbruch oder einer Dosisreduktion.
Seröse Netzhautablösung
Eine seröse Netzhautablösung trat bei 10,9 % aller mit Pemigatinib behandelten Patienten auf. Die Reaktionen waren im Allgemeinen vom Schweregrad 1 oder 2 (9,5 %); Reaktionen vom Grad 3 oder höher und schwerwiegende Reaktionen beinhalteten eine Netzhautablösung, eine Abhebung des retinalen Pigmentepithels und eine Chorioretinopathie bei jeweils 1 Patienten (0,1 %). Seröse Netzhautablösungen führten bei 20 Patienten (2,9 %) zu einem Behandlungsunterbruch, bei 10 Patienten (1,5 %) zu einer Dosisreduktion und bei 1 Patient (0,1 %) zum Abbruch der Behandlung.
Empfehlungen zum Management der serösen Netzhautablösung finden Sie in den Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
Erhöhter Kreatininwert im Blut
Bei Patienten mit Cholangiokarzinom wurde an Tag 8 und 15 des 1. Zyklus eine Erhöhung des mittleren Kreatininwerts im Blut von ca. 16 μmol/l gegenüber Baseline beobachtet. Diese erhöhten Werte sanken bis Tag 1 in Zyklus 2 im Allgemeinen wieder bis nahe an den Baseline-Wert. Zu Beginn hatten 12,9 % der Patienten Kreatininwerte über dem Normalwert. An Tag 15 in Zyklus 1 stieg dies auf 34,0 % der Patienten an und an Tag 1 der nächsten Zyklen wurde dies bei etwa 20 % bis 30 % der Patienten beobachtet.
Die Reaktionen waren vom Schweregrad 1 oder 2; nur bei 2 Patienten (1,4 %) waren sie vom Grad 3. In allen Fällen gingen sie ohne Folgen wieder zurück.
Nach einwöchiger Therapiepause wurden normale Kreatininwerte beobachtet.
Bei Patienten mit MLNs lagen die mittleren Kreatininwerte in jedem Zyklus bis Zyklus 35 etwa 1,4 bis 22,8 μmol/l über dem Ausgangswert. Die Erhöhungen gegenüber dem Ausgangswert entsprachen überwiegend Grad 1 oder 2; bei einem Patienten (2,1 %) wurde ein Anstieg vom Grad 3 beobachtet.
Die folgenden unerwünschten Wirkungen traten unter dem kontinuierlichen Dosierungsschema häufiger auf als unter dem intermittierenden Schema:
Hyperphosphatämie (74,2 % gegenüber 53,1 %)
Stomatitis (50,2 % gegenüber 35,8 %)
Palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom (24,1 % gegenüber 10,3 %)
Paronychie (11,7 % gegenüber 4,6 %)
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.