Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01EB10
Wirkungsmechanismus
Mobocertinib ist ein Kinaseinhibitor des EGFR, der EGFR-Exon 20-Insertionsmutationen selektiv inhibiert und irreversibel an diese bindet, und zwar in niedrigeren Konzentrationen als beim Wildtyp-(WT-)EGFR. Zwei pharmakologisch aktive Metaboliten, AP32960 und AP32914, deren inhibitorisches Profil dem von Mobocertinib gleicht, wurden nach oraler Gabe von Mobocertinib im Plasma identifiziert.
In Zellkulturmodellen hemmt Mobocertinib die durch verschiedene Varianten von EGFR-Exon 20-Insertionsmutationen getriebene Proliferation von Zellen in 1,5- bis 10-Fach niedrigeren Konzentrationen als die WT-EGFR-Signalübertragung.
In Mausmodellen mit implantierten Tumoren zeigt Mobocertinib eine Tumorregression von humanen NSCLC-Xenotransplantaten mit EGFR-Exon 20-Insertion [NPH]. Eine Hemmung des Tumorwachstums wurde in einem Modell beobachtet, das die EGFR-Exon 20-Insertionsmutation [ASV] exprimiert.
Pharmakodynamik
Weitere Informationen siehe «Wirkungsmechanismus».
Kardiale Elektrophysiologie
Der grösste mittlere QTc-Anstieg nach der Anwendung von 160 mg EXKIVITY einmal täglich betrug 23,0 ms (UCI: 25,5 ms). Der Anstieg des QTc-Intervalls war konzentrationsabhängig.
Der grösste mittlere Anstieg des PR-Intervalls betrug 12,4 ms (UCI: 15,0 ms). Eine Verlängerung des PR-Intervalls > 220 ms trat bei 5 % der Patienten auf, die 160 mg EXKIVITY einmal täglich einnahmen.
Klinische Wirksamkeit
Vorbehandeltes lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes nichtkleinzelliges Lungenkarzinom mit EGFR-Exon 20-Insertionsmutation
Die Wirksamkeit und Sicherheit von EXKIVITY bei der Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem EGFR-Exon 20-Insertionsmutation-positivem NSCLC wurde in einer multizentrischen, einarmigen, unverblindeten Studie nachgewiesen (AP32788-15-101). Insgesamt 114 Patienten mit NSCLC, die zuvor eine platinbasierte Chemotherapie erhalten hatten, erhielten EXKIVITY in einer Dosis von 160 mg einmal täglich bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizität. Geeignete Patienten mussten eine histologisch oder zytologisch bestätigte lokal fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankung (Stadium IIIB oder IV), eine durch einen lokalen Test dokumentierte EGFR-Exon 20-Insertionsmutation und eine adäquate Organ- und Knochenmarkfunktion aufweisen. Von den 114 Patienten mit einer EGFR-Exon 20-Insertionsmutation waren von 70 % der Patienten Gewebeproben verfügbar, die retrospektiv durch ein Zentrallabor mittels Next Generation Sequencing (NGS) untersucht wurden. Aus der Studie ausgeschlossen wurden Patienten mit aktiven Metastasen im zentralen Nervensystem, Patienten mit Strahlentherapie (≤ 14 Tage) oder Patienten, die sich noch nicht von strahlentherapiebedingten Toxizitäten erholt hatten, Patienten mit klinisch relevanter, unkontrollierter oder aktiver kardiovaskulärer Erkrankung, Patienten mit verlängertem QTc-Intervall oder Anwendung von mit Torsades de pointes assoziierten Arzneimitteln, Patienten mit interstitieller Lungenerkrankung, steroidpflichtiger Strahlenpneumonitis oder arzneimittelbedingter Pneumonitis sowie Patienten mit Krankheitsprogression nach Ansprechen auf einen EGFR-TKI.
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die von einem unabhängigen Überprüfungsgremium (IRC) bestätigte objektive Ansprechrate (cORR) gemäss Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST v1.1). Weitere Wirksamkeitsendpunkte waren durch den Prüfarzt beurteilte cORR, Ansprechdauer (DOR), Zeit bis zum Ansprechen, progressionsfreies Überleben (PFS) und Gesamtüberleben (OS). Die Intrakranielle Wirksamkeit wurde in der pivotalen Studienpopulation nicht untersucht.
Die Merkmale der Studienpopulation waren: medianes Alter 60 Jahre (Bereich: 27 bis 84 Jahre), Alter 75 Jahre oder älter (7 %), weiblich (66 %), weiss (37 %), asiatisch (60 %), Nie-Raucher (71 %), ECOG-Performance-Status 0 (25 %) oder 1 (75 %) und Adenokarzinom-Histologie (98 %).
Bei Behandlungsbeginn hatten 113 (99 %) der Patienten eine metastasierte Erkrankung (inklusive 35 % mit Hirnmetastasen) und 1 (0,9 %) Patient eine lokal fortgeschrittene Erkrankung; 43 % der Patienten hatten vorher eine Immuntherapie und 22 % einen EGFR-TKI erhalten.
Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 25,8 Monate. Die Wirksamkeitsergebnisse dieser Studie sind in Tabelle 4 zusammengefasst.

Pädiatrie
Es wurden keine Studien mit EXKIVITY bei Kindern und Jugendlichen durchgeführt.
Befristete Zulassung
Aufgrund einer zum Zeitpunkt der Begutachtung des Zulassungsgesuches unvollständigen klinischen Datenlage, wird das Arzneimittel EXKIVITY befristet zugelassen (Art. 9a Heilmittelgesetz). Die befristete Zulassung ist zwingend an die zeitgerechte Erfüllung von Auflagen gebunden. Nach deren Erfüllung kann die befristete Zulassung in eine ordentliche Zulassung überführt werden.