Präklinische Daten

Das vorklinische Sicherheitsprofil von Fingolimod wurde in Mäusen, Ratten, Hunden und Affen untersucht. Die Hauptzielorgane waren das lymphoide System (Lymphopenie und lymphoide Atrophie), Lunge (erhöhtes Gewicht, Glattmuskelhypertrophie am bronchioalveolären Übergang) und Herz (negativer chronotroper Effekt, Blutdruckanstieg, perivaskuläre Veränderungen und Degeneration des Herzmuskels) bei mehreren Arten; Blutgefässe (Vaskulopathie) nur bei der Ratte und Hypophyse, Vormagen, Leber, Nebennieren, Magendarmtrakt und Nervensystem nur bei hohen Dosen (häufig in Zusammenhang mit Anzeichen einer allgemeinen Toxizität) bei mehreren Arten.
Mutagenität und Kanzerogenität
Fingolimod war in einem Ames-Test und in einer L5178Y-Mauslymphomzelllinie in vitro nicht mutagen. In V79-Lungenzellen des Chinesischen Hamsters ergaben sich in vitro keine klastogenen Effekte. In V79-Zellen induzierte Fingolimod bei Konzentrationen von 3.7 µg/ml und höher numerische chromosomale Aberrationen (Polyploidie). Im Mikrokerntest bei Mäusen und Ratten in vivo war Fingolimod nicht klastogen.
In einem 2-jährigen Bioassay bei der Ratte mit oralen Fingolimoddosen bis zur maximal verträglichen Dosis von 2.5 mg/kg, was ausgehend von dem AUC-Wert der systemischen Exposition des Menschen bei Gabe der 0.5-mg-Dosis einer ungefähr 50-fach höheren Grenze entspricht, ergaben sich keine Hinweise auf Karzinogenität. In einer über 2 Jahre laufenden Studie bei Mäusen wurde in einer Dosis ab 0.25 mg/kg, was ausgehend von dem AUC-Wert der systemischen Exposition des Menschen bei täglicher Gabe einer 0.5-mg-Dosis einer ungefähr 6-fach höheren Grenze entspricht, ein Anstieg der Inzidenz maligner Lymphome festgestellt.
Reproduktionstoxizität
Fingolimod hatte bis zur höchsten getesteten Dosis (10 mg/kg) (ausgehend von dem AUC-Wert der systemischen Exposition des Menschen bei Gabe der 0.5-mg-Dosis entspricht dieser Wert einer ungefähr 150-fach höheren Grenze) weder Auswirkungen auf die Spermienzahl/-motilität noch auf die Fruchtbarkeit männlicher und weiblicher Ratten.
Bei Applikation in einer Dosis von 0.1 mg/kg oder höher war Fingolimod bei Ratten teratogen. Zu den häufigsten viszeralen Fehlbildungen beim Fetus zählten persistierender Truncus arteriosus und Ventrikelseptumdefekt. Bei Dosen von 1 mg/kg und höher wurde ein Anstieg der Häufigkeit des Verlusts von Feten nach der Implantation beobachtet. Bei Dosen von 3 mg/kg wurde ein Rückgang der Zahl der lebensfähigen Feten festgestellt. Bei Kaninchen war Fingolimod nicht teratogen, wobei sich bei Dosen von 1.5 mg/kg und höher ein Anstieg der embryofetalen Mortalität einstellte sowie bei 5 mg/kg ein Rückgang der Zahl der lebensfähigen Feten und ein verzögertes Wachstum der Feten.
Bei der Ratte war bei Dosen, die beim Muttertier keine Toxizität verursachten, das Überleben der F1-Nachkommen in der frühen nachgeburtlichen Phase verringert. Die Behandlung mit Fingolimod hatte jedoch keinen Einfluss auf das Körpergewicht, die Entwicklung, das Verhalten und die Fruchtbarkeit der F1-Nachkommen.
Fingolimod wurde während der Laktation in die Milch behandelter Tiere ausgeschieden. Bei trächtigen Kaninchen passierten Fingolimod und seine Metabolite die Plazentaschranke.
Tierexperimentelle Studien an Jungtieren
Ergebnisse aus zwei Toxizitätsstudien an jungen Ratten zeigten geringgradige Auswirkungen auf die Knochenmineraldichte und die neurobehaviorale Reaktion sowie eine leichte Verzögerung der sexuellen Reifung und eine geringgradige Verminderung der Immunantwort auf wiederholte Stimulationen mit Schlitzschnecken-Hämocyanin (KLH). Diese Effekte wurden nicht als unerwünschte Ereignisse angesehen. Insgesamt waren die behandlungsbedingten Wirkungen von Fingolimod bei Jungtieren vergleichbar mit denen, die bei erwachsenen Ratten in ähnlicher Dosierung beobachtet wurden, mit Ausnahme des Fehlens einer Hypertrophie der glatten Muskulatur in den Lungen der jungen Ratten. Die NOAEL (no observed adverse effect level)-Werte bei Jungtieren wurden hauptsächlich durch unspezifische Wirkungen auf das Körpergewicht oder den Futterverzehr und weniger durch offenkundige Toxizität bestimmt.