Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
N06BA14
Wirkungsmechanismus
Der Wirkungsmechanismus von Solriamfetol zur Verbesserung der Wachheit bei Patienten mit übermässiger Tagesschläfrigkeit im Zusammenhang mit Narkolepsie oder obstruktiver Schlafapnoe ist nicht geklärt. Wahrscheinlich wird seine Wirksamkeit jedoch durch seine Aktivität als Dopamin- und Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmer (dopamine and norepinephrine reuptake inhibitor, DNRI) vermittelt.
Pharmakodynamik
Pharmakodynamische Wirkungen
In-vitro-Daten
In experimentellen Untersuchungen zur Radioligandenbindung mit Zellen, die klonierte menschliche Rezeptoren/Transporter exprimieren, zeigte Solriamfetol eine Affinität für den Dopamin- (replizierte Ki = 6,3 bzw. 14,2 µM) und Noradrenalin-Transporter (replizierte Ki = 3,7 µM bzw. > 10 µM), aber keine relevante Affinität für den Serotonin-Transporter. Solriamfetol hemmte die Wiederaufnahme von Dopamin (replizierte IC50 = 2,9 bzw. 6,4 µM) und Noradrenalin (IC50 = 4,4 µM), jedoch nicht die von Serotonin durch diese Zellen. Solriamfetol besitzt keine relevante Bindungsaffinität für den Serotonin-Transporter (Ki = 81,5 µM) und hemmt die Serotonin-Wiederaufnahme nicht (IC50 > 100 μM). Solriamfetol bindet an 5HT1A-Rezeptoren und Alpha-2A- und Alpha-2B-Adrenozeptoren. Die Bindung an 5HT1A-Rezeptoren ist mit einer schwachen agonistischen Aktivität verbunden; die Bindung an Alpha-2A- und Alpha-2B-Rezeptoren ist jedoch gemessen an zellbasierten In-vitro-Untersuchungen nicht mit einer funktionalen Aktivität verbunden.
Solriamfetol besitzt keine relevante Bindungsaffinität für Dopamin-, Serotonin-, Noradrenalin-, GABA-, Adenosin-, Histamin-, Orexin-, Benzodiazepin-, muskarinische Acetylcholin- oder nikotinische Acetylcholinrezeptoren.
In-vivo-Daten von Tieren
In parenteralen Dosen, die bei Ratten deutliche, die Wachheit fördernde Wirkungen hatten, erhöhte Solriamfetol die individuellen Dopamin-Spiegel im Striatum und die Noradrenalin-Spiegel im präfrontalen Kortex und zeigte in einem Autoradiografie-Experiment keine relevante Bindung an den Dopamin- und Noradrenalin-Transporter der Ratte.
Kardiale Elektrophysiologie
Die Wirkung von SUNOSI auf das QT-/QTcF-Intervall wurde bei gesunden Probanden untersucht. Bei einer supratherapeutischen Dosis des 6-Fachen der empfohlenen Höchstdosis verlängert SUNOSI das QTcF-Intervall nicht in klinisch relevantem Masse.
Klinische Wirksamkeit
Narkolepsie
Studie 1, eine 12-wöchige, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Parallelgruppenstudie, untersuchte die Wirksamkeit von SUNOSI bei erwachsenen Patienten mit Narkolepsie (mit oder ohne Kataplexie).
Für die Aufnahme in diese Studie mussten die Patienten eine übermässige Schläfrigkeit während des Tages (einen Punktwert von 10 oder höher auf der Epworth Sleepiness Scale [ESS]) aufweisen und Schwierigkeiten haben, wach zu bleiben (mittlere Schlaflatenz von weniger als 25 Minuten), dokumentiert anhand des Mittelwerts der ersten 4 Tests des 40-minütigen Maintenance of Wakefulness Tests (MWT) bei Baseline.
Die Wirksamkeitsparameter waren die Veränderung von Baseline bis Woche 12 in Bezug auf: die Fähigkeit, wach zu bleiben, gemessen anhand der mittleren Schlaflatenz gemäss MWT, übermässige Schläfrigkeit während des Tages, gemessen mittels ESS, und Besserung des klinischen Gesamtzustandes gemäss Bewertung nach der Skala für Patient Global Impression of Change (PGIc). Die ESS ist ein 8 Punkte umfassendes Messinstrument für die vom Patienten selbst berichtete Wahrscheinlichkeit für das Einschlafen bei normalen alltäglichen Aktivitäten. Die PGIc-Skala ist eine 7 Punkte umfassende Skala, die von «sehr deutlich gebessert» bis «sehr viel schlechter» reicht und die vom Patienten selbst berichtete Veränderung seines klinischen Zustandes misst.
Patienten mit Narkolepsie waren charakterisiert durch beeinträchtigte Wachheit und übermässige Schläfrigkeit während des Tages, wie anhand des mittleren Punktwerts für die Schlaflatenz des Baseline-MWT und anhand des Baseline-ESS-Punktwerts festzustellen war. Die meisten Patienten hatten zuvor Psychostimulanzien angewendet. Bei insgesamt etwa der Hälfte der Patienten lag eine Kataplexie vor; die demografischen Merkmale und die Ausgangsmerkmale von Patienten mit Kataplexie und Patienten ohne Kataplexie waren vergleichbar.
In dieser Studie wurden insgesamt 239 Patienten mit Narkolepsie randomisiert einer Behandlung mit SUNOSI (75 mg, 150 mg oder 300 mg [das Doppelte der empfohlenen Tageshöchstdosis]) oder Placebo einmal täglich zugewiesen. Patienten, denen die 150-mg-Dosis zugewiesen worden war, erhielten an den ersten 3 Tagen 75 mg, bevor die Dosis auf 150 mg erhöht wurde. In Woche 12 zeigten Patienten, die randomisiert der 150-mg-Dosis zugewiesen worden waren, statistisch signifikante Besserungen des MWT (Differenz des Behandlungseffekts: 7,7 Minuten) und der ESS (Differenz des Behandlungseffekts: 3,8 Punkte) sowie des PGIc (wichtiger sekundärer Endpunkt) im Vergleich zu Placebo. Die randomisiert der 75-mg-Dosis zugewiesenen Patienten zeigten eine statistisch signifikante Besserung der ESS, jedoch nicht des MWT oder PGIc. Diese Wirkungen waren dosisabhängig; die Wirkung war in Woche 1 zu beobachten und blieb über die Dauer der Studie hinweg erhalten. Im Allgemeinen wurde bei Patienten mit stärker ausgeprägter Schläfrigkeit bei Baseline eine geringere Wirkung bei gleicher Dosierung beobachtet als bei Patienten mit weniger stark ausgeprägter Schläfrigkeit. In Woche 12 zeigten Patienten, die randomisiert einer Behandlung mit 150 mg SUNOSI zugewiesen wurden, bei jedem der 5 MWT-Tests anhaltende Verbesserungen der Wachheit während des Tages, die im Vergleich zu Placebo statistisch signifikant waren und einen Zeitraum von etwa 9 Stunden nach Einnahme der Dosis umfassten. Es wurden dosisabhängige Besserungen der Fähigkeit zur Verrichtung von Alltagsaktivitäten beobachtet, die anhand des Functional Outcomes of Sleep Questionnaire Short Version (FOSQ-10) gemessen wurden.
Der mittels Polysomnografie gemessene nächtliche Schlaf wurde durch die Anwendung von SUNOSI nicht beeinträchtigt.
OSA
Die Wirksamkeit von SUNOSI in Bezug auf die Verbesserung der Wachheit und Reduktion übermässiger Schläfrigkeit während des Tages bei Patienten mit OSA wurde in einer 12-wöchigen, multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie (Studie 2) bei Erwachsenen mit OSA nachgewiesen. Die co-primären Wirksamkeitsendpunkte waren die Veränderung von Baseline bis Woche 12 in Bezug auf MWT und ESS. Ein vordefinierter sekundärer Endpunkt war der Prozentsatz der Patienten mit einer Besserung (minimale, deutliche oder sehr deutliche) in Woche 12, gemessen anhand der PGIc-Skala.
Insgesamt 476 Patienten mit OSA wurden randomisiert einer Behandlung mit Solriamfetol (37,5 mg, 75 mg, 150 mg oder 300 mg) oder Placebo einmal täglich zugewiesen. In Woche 12 zeigten Patienten, die randomisiert den Behandlungsarmen mit 75 mg und 150 mg zugewiesen worden waren, statistisch signifikante Besserungen der co-primären Endpunkte MWT (Differenz des Behandlungseffekts: 8,9 Minuten bzw. 10,7 Minuten) und ESS (Differenz des Behandlungseffekts: 1,7 Punkte bzw. 4,5 Punkte) sowie des PGIc (wichtiger sekundärer Endpunkt) im Vergleich zu Placebo. Patienten, die auf eine Dosis von 37,5 mg Solriamfetol randomisiert worden waren, zeigten statistisch signifikante Besserungen des MWT (Differenz des Behandlungseffekts: 4,5 Minuten) und der ESS (Differenz des Behandlungseffekts: 1,9 Punkte) im Vergleich zu Placebo. Diese Wirkungen waren in Woche 1 zu beobachten, blieben über die Dauer der Studie hinweg erhalten und waren dosisabhängig. Die Veränderung des Prozentsatzes der Patienten mit einer Besserung gemäss PGIc war bei den Dosierungen 75 mg und 150 mg im Vergleich zu Placebo ebenfalls statistisch signifikant. Es wurden dosisabhängige Besserungen der Fähigkeit zur Verrichtung von Alltagsaktivitäten beobachtet, die anhand des FOSQ-10 gemessen wurden.
Die demografischen Merkmale und die Krankheitsmerkmale bei Baseline waren zwischen den mit SUNOSI und Placebo behandelten Gruppen vergleichbar. Das mediane Alter betrug 55 Jahre (Bereich 20 bis 75 Jahre), 37 % waren Frauen, 76 % waren europäischer Abstammung, 19 % waren Afroamerikaner und 4 % waren asiatischer Abstammung.
Der mittels Polysomnografie gemessene nächtliche Schlaf wurde durch die Anwendung von SUNOSI in Studie 2 nicht beeinträchtigt. Die Compliance der Patienten mit einer OSA-Primärtherapie war zu Baseline in den Placebo- und SUNOSI-Behandlungsgruppen vergleichbar und veränderte sich während des 12-wöchigen Studienzeitraums in keiner der Behandlungsgruppen.
Langzeitdaten
Die Erhaltung der Wirkung von SUNOSI in Bezug auf die Verbesserung der Wachheit und Reduktion übermässiger Schläfrigkeit während des Tages bei Patienten mit Narkolepsie oder OSA wurde in zwei placebokontrollierten Studien mit randomisierter Entzugsphase untersucht.
Studie 3 war eine 6-wöchige, multizentrische, doppelblinde, placebokontrollierte, randomisierte Entzugsstudie bei 174 erwachsenen Patienten mit diagnostizierter OSA. Die co-primären Wirksamkeitsendpunkte waren die Veränderung des MWT und der ESS vom Anfang bis zum Ende der randomisierten Entzugsphase. Während einer 2-wöchigen, unverblindeten Titrationsphase wurde die SUNOSI-Therapie der Patienten mit einer Dosis von 75 mg einmal täglich begonnen und auf die maximal tolerierte Dosis (zwischen 75 mg und 300 mg pro Tag) erhöht. In dieser Dosierung setzten die Patienten die Therapie über eine 2-wöchige Phase mit stabiler Dosis fort. Am Ende dieser Phase mit stabiler Dosis wurden 124 Patienten, die von einer «deutlichen» oder «sehr deutlichen» Besserung auf der PGIc-Skala berichteten und Besserungen von MWT und ESS zeigten, in eine doppelblinde Entzugsphase aufgenommen, wo sie randomisiert im Verhältnis 1:1 entweder der weiteren Behandlung mit SUNOSI in der Dosierung, die sie in der Phase mit stabiler Dosis erhalten hatten, oder der Umstellung auf Placebo zugewiesen wurden. Verglichen mit den Patienten, die die SUNOSI-Therapie fortsetzten, kam es bei den mit Placebo behandelten Patienten gemessen an MWT und ESS zu einer statistisch signifikanten Verschlechterung der Schläfrigkeit.
Studie 4 war eine 52-wöchige, unverblindete Studie bei 638 Patienten mit Narkolepsie oder OSA, die bereits eine frühere Studie abgeschlossen hatten. Während einer 2-wöchigen, unverblindeten Titrationsphase wurde die SUNOSI-Therapie der Patienten mit einer Dosis von 75 mg einmal täglich begonnen und auf die maximal tolerierte Dosis (zwischen 75 mg und 300 mg pro Tag) erhöht. Diese Dosis nahmen die Patienten in einer anschliessenden unverblindeten Behandlungsphase über 38 (Patienten, die zuvor an Studie 1 und 2 teilgenommen hatten) oder 50 (alle anderen Patienten) Wochen ein. Die Studie umfasste auch eine 2-wöchige randomisierte Entzugsphase. Nach 6 Monaten der Behandlung mit stabiler Dosis wurden 282 Patienten (79 mit Narkolepsie und 203 mit OSA) in die randomisierte Entzugsphase aufgenommen. Die Patienten wurden randomisiert im Verhältnis 1:1 entweder der weiteren Behandlung mit SUNOSI in der Dosierung, die sie in der Erhaltungsphase erhalten hatten, oder der Umstellung auf Placebo zugewiesen. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Veränderung des ESS-Punktwerts vom Anfang bis zum Ende der randomisierten Entzugsphase. Die mit SUNOSI behandelten Patienten zeigten eine anhaltende Besserung, während sich bei den mit Placebo behandelten Patienten während der randomisierten Entzugsphase nach mindestens 6 Monaten unverblindeter Behandlung eine Verschlechterung einstellte (LS-Mittelwert-Unterschied von -3,7 auf der ESS; p < 0,0001). Von den mit SUNOSI behandelten Patienten meldeten weniger eine Verschlechterung des PGIc (prozentualer Unterschied von -36,2 %; p < 0,0001).
Die Ergebnisse von Studie 4 belegten eine langfristige Erhaltung der Wirksamkeit durch die Fortsetzung der SUNOSI-Behandlung sowie eine Umkehr des Behandlungsnutzens bei Absetzen dieser Behandlung. Bei den Patienten, die zu Beginn der Studie eine Primärtherapie gegen OSA anwendeten, wurde keine Änderung in Bezug auf die Anwendung der OSA-Primärtherapie während der Langzeitstudie vorgenommen.