Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01EX19
Wirkungsmechanismus
Ripretinib ist ein Kinaseinhibitor. Die chemische Bezeichnung ist 1-(4-Brom-5-[1-ethyl-7-(methylamino)-2-oxo-1,2-dihydro-1,6-naphthyridin-3-yl]-2-fluorophenyl)-3-phenylharnstoff. Die Molekularformel ist C24H21BrFN5O2 und das Molekulargewicht beträgt 510,36 g/mol. Die chemische Struktur von Ripretinib ist nachfolgend dargestellt:

Ripretinib ist ein weisser bis weissgrauer kristalliner Feststoff. Ripretinib ist eine lipophile, schwach basische Verbindung, die in wässrigen Medien praktisch unlöslich ist.
Ripretinib ist ein Tyrosinkinase-Inhibitor, der die KIT-Proto-Oncogene-Receptor-Tyrosinkinase (KIT) und die Platelet-Derived-Growth-Factor-Receptor-A-Kinase (PDGFRA-Kinase) hemmt, einschliesslich Wildtyp sowie primärer und sekundärer Mutationen. Ripretinib hemmt in vitro auch andere Kinasen, wie PDGFRB, TIE2, VEGFR2 und BRAF.
Pharmakodynamik
Expositions-Wirkungs-Beziehungen
Die Expositions-Wirkungs-Beziehungen und der zeitliche Verlauf der Pharmakodynamik von Ripretinib sind noch nicht vollständig charakterisiert worden.
Kardiale Elektrophysiologie
Nach der Behandlung mit QINLOCK bei der empfohlenen Dosis von 150 mg einmal täglich zur oralen Einnahme wurden keine klinisch bedeutsamen QTc-Verlängerungen (d. h. >20 ms) beobachtet.
Klinische Wirksamkeit
Die Bewertung der Wirksamkeit von QINLOCK erfolgte in INVICTUS, einer internationalen, multizentrischen, randomisierten (2:1), doppelblinden, placebokontrollierten Studie (NCT03353753). In die Studie aufgenommene Patienten wiesen inoperable, lokal fortgeschrittene oder metastasierte gastrointestinale Stromatumoren (GIST) auf. Eingeschlossene Patienten hatten eine Progression oder Unverträglichkeit auf Imatinib, Sunitinib und Regorafenib. Die Randomisierung wurde nach vorherigen Therapielinien (3 gegenüber ≥4) und dem Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (0 gegenüber 1 oder 2) stratifiziert. Die Patienten erhielten QINLOCK 150 mg oder Placebo einmal täglich oral bis zur Krankheitsprogression oder zu einer inakzeptablen Toxizität. Die Beurteilung des Tumoransprechens erfolgte in den ersten 4 Monaten alle 28 Tage und anschliessend alle 56 Tage. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war ein progressionsfreies Überleben (PFS) auf der Basis einer Krankheitsbewertung durch eine verblindete, unabhängige, zentrale Auswertung (BICR) unter Verwendung modifizierter RECIST-1.1-Kriterien, bei denen Lymphknoten und Knochenläsionen keine Zielläsionen waren und progressiv wachsende Tumorrundherde innerhalb einer bereits bestehenden Tumormasse spezifische Kriterien erfüllen mussten, um als eindeutiger Nachweis für eine Krankheitsprogression zu gelten. Zu den weiteren Wirksamkeitsendpunkten gehörten die objektive Ansprechrate (ORR) gemäss BICR und das Gesamtüberleben (OS). Patienten, die entsprechend der Randomisierung ein Placebo erhielten, konnten mit QINLOCK behandelt werden, wenn es zur Krankheitsprogression kam.
Insgesamt wurden 129 Patienten randomisiert, von denen 85 mit QINLOCK und 44 mit Placebo behandelt wurden.
Die Merkmale der Patienten in der Intent-totreat-(ITT)-Population von INVICTUS waren ein medianes Alter von 60 Jahren (Bereich: 29 bis 83 Jahre), mit 39 % 65 Jahre alt; 57 % männlich; 75 % weisse Hautfarbe; 92 % mit einem ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1. 63 % der Patienten hatten 3 vorherige Therapien und 37 % 4 oder mehr vorherige Therapien erhalten. 66 % der auf Placebo randomisierten Patienten wechselten nach der Krankheitsprogression zu QINLOCK.
Die Patienten im QINLOCK-Arm hatten ein medianes PFS von 6,3 Monaten (95%-KI: 4,6, 6,9) im Vergleich zu 1,0 Monat (95%-KI: 0,9, 1,7) im Placebo-Arm, was das Risiko von Krankheitsprogression oder Tod signifikant um 85 % reduzierte (Hazard Ratio von 0,15, p<0,0001).
Eine ORR wurde bei 8 Patienten im Ripretinib-Arm (9,4 %) gegenüber 0 % für Placebo beobachtet (p=0,0504). QINLOCK zeigte ein medianes OS von 15,1 Monaten (95%-KI: 12,3, 15,1) gegenüber 6,6 Monaten (95%-KI: 4,1, 11,6) im Placebo-Arm bei einer Hazard Ratio von 0,36, 95%-KI: 0,21, 0,62).