Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die Häufigkeiten unerwünschter Wirkungen wurden mittels eines gepoolten Datensatzes aus zwei klinischen Studien beurteilt, in denen 392 Erwachsene mit QINLOCK bei fortgeschrittenen Tumoren behandelt wurden, darunter 299 Patienten mit GIST. Die mediane Dauer der Behandlung betrug bei 85 Patienten in der Doppelblindphase der INVICTUS Studie 23.86 Wochen (1,3 – 121.9).
Schwerwiegende unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die mit einer Häufigkeit ≥1 % bei mit QINLOCK behandelten Patienten auftraten, waren Anämie (3,8 %), Dyspnoe (2,3 %), Erbrechen (2,0 %), Übelkeit (1,8 %), Abgeschlagenheit (1,5 %), erhöhte Bilirubin-Werte im Blut (1,3 %), Verstopfung (1,0 %) und Muskelschwäche (1,0 %).
Die am häufigsten beobachteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (≥10 %) bei Patienten, die mit QINLOCK behandelt wurden, waren Abgeschlagenheit (51,0 %), Alopezie (50,8 %), Übelkeit (39,8 %), Myalgie (37,8 %), Verstopfung (37,2 %), Durchfall (32,7 %), Gewichtsabnahme (26,5 %), Erbrechen (25,8 %), erhöhte Lipase-Werte (23,7 %), Muskelkrämpfe (23,7 %), Arthralgie (21,2 %), Kopfschmerz (20,7 %), Dyspnoe (20,2 %), trockene Haut (17,6 %), Rückenschmerzen (15,6 %), Husten (15,6 %), erhöhte Bilirubin-Werte im Blut (14,0 %), peripheres Ödem (13,8 %), Hypophosphatämie (12,2 %), Schmerzen in Extremitäten (12,0 %), Pruritus (11,0 %) und seborrhoische Keratose (11,0 %).
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen von Grad 3/4, die mit einer Häufigkeit ≥2 % bei mit QINLOCK behandelten Patienten auftraten, waren erhöhte Lipase-Werte (14,8 %), Anämie (14,0 %), Bauchschmerzen (8,2 %), Hypertonie (6,9 %), Abgeschlagenheit (4,1 %), Hypophosphatämie (4,1 %), Erbrechen (2,6 %), Dyspnoe (2,0 %), Durchfall (2,0 %) und erhöhte Bilirubin-Werte im Blut (2,0 %).
Liste der unerwünschten Wirkungen
Die Häufigkeiten sind definiert als: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100), selten (≥1/10.000 bis <1/1000), sehr selten (<1/10.000), nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht geschätzt werden).
Neoplasien, benigne, maligne und unspezifische (einschliesslich Zysten und Polypen)
Sehr häufig: Seborrhoische Keratose (11,0 %)
Häufig: Plattenepithelkarzinom der Haut, fibröses Histiozytom, Pigmentnävus, Hautpapillom
Gelegentlich: Melanom
Endokrine Erkrankungen
Häufig: Hypothyreose.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: Hypophosphatämie (12,2 %).
Psychiatrische Störungen
Häufig: Depression.
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Kopfschmerz (20,7 %).
Häufig: Periphere sensorische Neuropathie.
Herzerkrankungen
Häufig: Herzinsuffizienz, Tachykardie.
Gefässerkrankungen
Sehr häufig: Hypertonie (19,4 %).
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Sehr häufig: Dyspnoe (20,2 %), Husten (15,6 %).
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Übelkeit (39,8 %), Verstopfung (37,2 %), Durchfall (32,7 %), Erbrechen (25,8 %).
Häufig: Stomatitis, Schmerzen im Oberbauch.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Sehr häufig: Alopezie (50,8 %), palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom (29,8 %), trockene Haut (17,6 %), Pruritus (11,0 %).
Häufig: Hyperkeratose, makulopapulöser Hautausschlag, generalisierter Pruritus, akneiforme Dermatitis.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr häufig: Myalgie (37,8 %), Muskelkrämpfe (23,7 %), Arthralgie (21,2 %), Rückenschmerzen (15,6 %), Schmerzen in Extremitäten (12,0 %).
Häufig: Muskelschwäche, muskuloskelettaler Brustschmerz.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Abgeschlagenheit (50,1 %), periphere Ödeme (13,8 %).
Untersuchungen
Sehr häufig: Gewichtsabnahme (26,5 %), erhöhte Lipase-Werte (23,7 %), erhöhte Bilirubin-Werte im Blut (14,0 %).
Häufig: Erhöhte Alanin-Aminotransferase-Werte.
Beschreibung ausgewählter unerwünschter Arzneimittelwirkungen gemäss obiger Definition
Palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom (PPES)
In einer placebokontrollierten Studie wurde das palmar-plantare Erythrodysästhesiesyndrom (PPES) bei 19 von 85 (22,4 %) Patienten im QINLOCK-Arm und bei keinem Patienten im Placebo-Arm berichtet. PPES führte bei 2,4 % der Patienten zu einem Dosisabbruch, bei 3,5 % der Patienten zu einer Dosisunterbrechung und bei 1,2 % der Patienten zu einer Dosisreduktion. Alle Ereignisse hatten einen leichten oder mittleren Schweregrad (58 % Grad 1 und 42 % Grad 2).
In der gepoolten Sicherheitspopulation trat PPES bei 29,8 % von 392 Patienten auf, darunter 0,5 % mit unerwünschten Wirkungen von Grad 3. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen des ersten Ereignisses betrug 8,1 Wochen (Bereich: 0,3 Wochen bis 112,1 Wochen) und seine mediane Dauer betrug 24,3 Wochen (Bereich: 0,9 bis 191,7 Wochen).
Hypertonie
In einer placebokontrollierten Studie betrug die Inzidenz von Hypertonie bei den mit QINLOCK behandelten Patienten 15,3 % gegenüber 4,7 % der Patienten, die Placebo erhielten.
In der gepoolten Sicherheitspopulation trat Hypertonie bei 19,4 % von 392 Patienten auf, darunter 6,9 % mit unerwünschten Wirkungen von Grad 3.
Herzinsuffizienz
In einer placebokontrollierten Studie trat Herzinsuffizienz bei 1,2 % der 85 Patienten auf, die QINLOCK erhielten, von denen alle die Behandlung abbrachen. In der Placebogruppe trat bei keinem Patienten eine Herzinsuffizienz auf.
In der gepoolten Sicherheitspopulation trat bei 1,5 % von 392 Patienten Herzinsuffizienz auf (u. a. Herzinsuffizienz, akute Herzinsuffizienz, akute linksventrikuläre Insuffizienz und diastolische Dysfunktion), darunter unerwünschte Wirkungen von Grad 3 bei 1,0 %.
In der gepoolten Sicherheitspopulation lagen bei 299 von 392 Patienten bei Studienbeginn ein Echokardiogramm und mindestens eines nach Studienbeginn vor. Eine verminderte Ejektionsfraktion von Grad 3 trat bei 4,0 % der 299 Patienten auf.
Kutane Tumoren
In einer placebokontrollierten Studie wurden bei 5,9 % der 85 Patienten, die QINLOCK erhielten, kutane Plattenepithelkarzinome (cuSCC; Keratoakanthom, Plattenepithelkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom; Plattenepithelkarzinom des Kopfes und Halses; alle Ereignisse unabhängig von der Kausalität) berichtet. Bei den mit Placebo behandelten Patienten wurde kein CuSCC berichtet.
In der gepoolten Sicherheitspopulation trat das cuSCC bei 8,7 % von 392 Patienten auf, darunter 0,5 % mit unerwünschten Wirkungen von Grad 3. Melanom (alle Ereignisse unabhängig von der Kausalität) trat bei 0,3 % von 392 Patienten auf.
Myalgie und Arthralgie
In der Doppelblindphase der INVICTUS-Studie wurde bei 36,5 % der mit QINLOCK behandelten Patienten Myalgie beobachtet gegenüber 11,6 % bei den mit Placebo behandelten Patienten (Grad 3/4 bei 1,2 % gegenüber 0 % der Patienten). Arthralgie (alle Grad 1-2) wurde bei 17,6 % der mit QINLOCK behandelten Patienten beobachtet gegenüber 4,7 % bei den mit Placebo behandelten Patienten.
In der gepoolten Sicherheitspopulation wurde Myalgie bei 37,8 % von 392 Patienten beobachtet, darunter 0,5 % mit unerwünschten Wirkungen von Grad 3. Arthralgie wurde bei 21,2 % von 392 Patienten beobachtet.
Alopezie
In einer placebokontrollierten Studie wurde Alopezie bei 44 von 85 (51,8 %) Patienten im QINLOCK-Arm und bei 2 (4,7 %) Patienten im Placebo-Arm berichtet. Alopezie führte bei 1,2 % der Patienten zu einer Dosisunterbrechung und bei 1,2 % der Patienten zu einer Dosisreduktion. Kein Patient brach die Behandlung aufgrund von Alopezie ab.
In der gepoolten Sicherheitspopulation entwickelten 199 von 392 (50,8 %) Patienten, die Ripretinib erhielten, Alopezie. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen des ersten Ereignisses betrug 8,3 Wochen (Bereich: 0,1 Wochen bis 89,1 Wochen); die mediane Dauer der Ereignisse betrug 25,0 Wochen (Bereich: 1,1 bis 181,1 Wochen).
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.