Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01EX02
Wirkungsmechanismus
Sorafenib inhibiert die Aktivität der RAF-Kinasen (Serin-/Threoninkinase) und der Rezeptortyrosinkinasen KIT, FLT-3, VEGFR-2, VEGFR-3 und PDGFRb. Sorafenib weist in vivo und in vitro sowohl antiproliferative wie auch antiangiogene Eigenschaften auf. In athymischen Mäusen wurde durch Sorafenib die Entwicklung von Neoplasmen aus Renca-Zellen (einer Nierenzellkarzinomlinie der Maus) sowie das Wachstum eines breiten Spektrums von humanen Tumor-Xenotransplantaten unterdrückt. Die Inhibition des Wachstums dieser Modelltumoren war mit einer Reduktion der tumorassoziierten Angiogenese verbunden.
Sorafenib hemmte das Tumorwachstum humaner hepatozellulärer Karzinome und Tumor-Xenotransplantate mehrerer anderer menschlicher Tumoren in immundefizienten Mäusen.
In einem Modell des humanen hepatozellulären Karzinoms konnte eine Reduktion der Gefässneubildung und der Aktivität der Tumorzellsignale sowie eine Steigerung der Apoptose des Tumors festgestellt werden.
Pharmakodynamik
Siehe Angaben im Kapitel «Wirkungsmechanismus».
Klinische Wirksamkeit
Nierenzellkarzinom
In einer doppelblinden Phase-III-Studie wurden Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom, welche nephrektomiert wurden und bereits eine systemische Tumortherapie vorwiegend mit Zytokinen erhalten hatten, entweder auf Sorafenib 400 mg 2x täglich (n=384) oder auf Placebo (n=385) randomisiert. Bei 137 Patienten wurde die Vortherapie adjuvant oder neoadjuvant verabreicht und Sorafenib war die Ersttherapie der fortgeschrittenen metastasierten Erkrankung.
In einer Interimsanalyse wurde im Primärendpunkt progressionsfreies Überleben mit 167 vs. 84 Tagen ein signifikanter Vorteil bei Sorafenib beobachtet (HR 0.44, Cl 0.35, 0.55; p <0.0001). Bei Patienten, welche Sorafenib als Ersttherapie der metastasierten Erkrankung erhielten, betrug das progressionsfreie Überleben 172 Tage unter Sorafenib verglichen mit 85 Tagen unter Placebo (HR 0.56, Cl 0.33, 0.93). Die Ansprechrate betrug nach Auswertung durch ein unabhängiges radiologisches Komitee (gemäss Recist-Kriterien) 2.1% vs 0.0%.
In einer kleineren Phase-II-Studie bei 202 vorbehandelten Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom war das progressionsfreie Überleben 163 vs. 41 Tage (HR 0.29, p=0.0001).
Leberzellkarzinom
In einer doppelblinden Placebo-kontrollierten Studie bei 602 Patienten mit hepatozellulärem Karzinom zeigte das Gesamtüberleben einen statistisch signifikanten Vorteil für Sorafenib gegenüber Placebo mit 324 vs. 241 Tagen (HR 0.69, Cl 95, 0.55, 0.87, p<0.001).
Die Zeit bis zur Progression des Tumors (time to tumour progression, TTP, ausgewertet durch unabhängige radiologische Beurteilung) war signifikant länger im Sorafenib-Arm (HR 0.58, p <0.001).
In der Ansprechrate fand sich mit 2.34 vs. 0.66% kein signifikanter Unterschied.
Der überwiegende Teil der Patienten hatte eine leichtgradige Leberinsuffizienz (Child-Pugh A). 20 Patienten (davon 14 mit Sorafenib behandelt) hatten eine Leberinsuffizienz nach Child-Pugh B (Score 7-9; bei 13 Patienten betrug der Score 7) und ein Patient mit Child-Pugh C wurde randomisiert, aber nicht mit Sorafenib behandelt.
Schilddrüsenkarzinom
In einer doppelblinden Placebo-kontrollierten Studie wurden 417 Patienten mit progredientem Radiojod-refraktärem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem differenziertem Schilddrüsenkarzinom auf Sorafenib oder Placebo randomisiert. Die Mehrheit der Patienten (57%) hatte ein papilläres Schilddrüsenkarzinom, 25% hatte ein follikuläres Schilddrüsenkarzinom und 10% ein wenig differenziertes Schilddrüsenkarzinom.
Im Primärendpunkt progressionsfreies Überleben (PFS, ausgewertet durch eine unabhängige radiologische Beurteilung) wurde mit 10.8 Monaten vs. 5.8 Monaten ein signifikanter Vorteil für Sorafenib beobachtet (HR 0.587; 95% Cl 0.454, 0.758; p<0.0001).
Das Gesamtüberleben war statistisch nicht unterschiedlich für Sorafenib gegenüber Placebo (HR 0.80, 95% Cl 0.54-1.19, p=0.14). Das mediane Gesamtüberleben wurde in beiden Armen nicht erreicht. Die Ansprechrate war signifikant höher in der Sorafenib-behandelten Gruppe (12.2 vs. 0.5%, p<0.001).