Pharmakokinetik

Absorption
Die relative Bioverfügbarkeit von Sorafenib Filmtabletten im Vergleich zu einer oralen Sorafeniblösung beträgt 38-49%. Die absolute Bioverfügbarkeit wurde nicht bestimmt. Die tmax beträgt etwa 3 Stunden.
Wird Sorafenib zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit eingenommen, ist die AUC um etwa 30% verringert.
Die Durchschnittswerte für Cmax und AUC erhöhten sich unterproportional, wenn die Dosierung über 400 mg 2x täglich hinausgesteigert wurde. Die Verabreichung von Sorafenib während 7 Tagen führte zu einer 2.5- bis 7-fachen Kumulation im Vergleich zur Einnahme einer Einzeldosis. Die Steady-State-Konzentration von Sorafenib wird nach 7 Tagen erreicht.
Bei Patienten mit Schilddrüsenkrebs liegen die steady state Spiegel etwa 2x höher als bei den anderen Tumoren.
Distribution
Die Plasmaproteinbindung von Sorafenib beträgt 99.5%.
Metabolismus
Sorafenib wird in der Leber nur wenig metabolisiert, 70-85% der im Plasma zirkulierenden Sorafenibanalyten sind unverändertes Sorafenib. Der Metabolismus erfolgt sowohl durch oxidativen Abbau via CYP 3A4 wie auch durch Glukuronidierung via UGT1A9 und UGT1A1 und es unterliegt daher einem ausgeprägten enterohepatischen Kreislauf: Sorafenib-Konjugate können im Verdauungstrakt durch die bakterielle Glucuronidase gespalten werden, was die Reabsorption des unkonjugierten Wirkstoffs ermöglicht. Die gleichzeitige Gabe von Neomycin interferiert mit diesem Prozess, wodurch sich die mittlere Bioverfügbarkeit von Sorafenib um 54% vermindert.
Bisher sind acht Sorafenibmetaboliten identifiziert worden, fünf davon konnten im Plasma nachgewiesen werden. Der Hauptmetabolit im Plasma, das Pyridin-8-oxid von Sorafenib, zeigt in vitro eine mit Sorafenib vergleichbare Aktivität. Dieser Metabolit entspricht etwa 9-16% der zirkulierenden Sorafenibanalyten.
Elimination
77% der Gesamtdosis werden in den Fäzes und 19% der Dosis als Glukuronide im Urin ausgeschieden. Unverändertes Sorafenib wurde in den Fäzes (51% der Gesamtdosis), nicht aber im Urin wiedergefunden. Es besteht ein beträchtlicher enterohepatischer Kreislauf.
Die Eliminationshalbwertszeit für Sorafenib liegt bei 25-48 Stunden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Alter oder Geschlecht der Patienten haben keinen Einfluss auf die Kinetik von Sorafenib.
Kinder und Jugendliche
Zur Pharmakokinetik von Sorafenib liegen keine Studien bei Kindern und Jugendlichen vor.
Leberfunktionsstörungen
Patienten mit Leberzellkarzinom mit einer milden (Child-Pugh A) oder mässigen Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B) weisen eine ähnliche Pharmakokinetik von Sorafenib auf wie Patienten ohne Beeinträchtigung der Leberfunktion. Die Pharmakokinetik von Sorafenib bei Patienten ohne Leberzellkarzinom mit Child-Pugh A und Child-Pugh B war vergleichbar mit derjenigen gesunder Freiwilliger. Die Kinetik von Sorafenib bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) wurde nicht untersucht (siehe auch Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Nierenfunktionsstörungen
In einer klinischen Studie wurde die Kinetik nach oraler Gabe von 400 mg Sorafenib bei Patienten mit normaler Nierenfunktion bzw. Patienten mit einer milden (Kreatinin-Clearance 50-80 ml/min) mässigen (Kreatinin-Clearance 30-50 ml/min) oder schweren (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) Nierenfunktionsstörung untersucht. Dabei konnte kein Zusammenhang zwischen der Nierenfunktion und der Kinetik von Sorafenib festgestellt werden.
Zur Kinetik von Sorafenib bei Dialysepatienten liegen keine Daten vor.