Präklinische Daten

Die präklinische Untersuchung der Sicherheit von Sorafenib erfolgte bei Mäusen, Ratten, Hunden und Kaninchen. Die wiederholte Gabe von Sorafenib führte zu leichten bis mässigen Veränderungen (Degenerations- und Regenerationserscheinungen) an verschiedenen Organen. Nach wiederholter Verabreichung an jungen Hunden in der Wachstumsphase wurden Effekte an Zähnen und Knochen festgestellt.
Toxizitätsstudien bei wiederholter Gabe zeigten Veränderungen (Degenerations- und Regenerationserscheinungen) in verschiedenen Organen bei Expositionen unterhalb der erwarteten klinischen Exposition (basierend auf AUC-Vergleichen). Nach wiederholter Gabe an junge Hunde in der Wachstumsphase wurden Effekte an Knochen und Zähnen bei Expositionen unterhalb der klinischen Exposition beobachtet. Die Veränderungen bestanden aus einer unregelmäßigen Verdickung der femoralen Wachstumsfuge, einer Verminderung der Knochenmarkszellen in der Umgebung der veränderten femoralen Wachstumsfuge und Veränderungen der Dentinzusammensetzung. Gleichartige Effekte wurden bei adulten Hunden nicht hervorgerufen.
Sorafenib wurde den üblichen Genotoxizitätsprüfungen unterzogen. Die Studien ergaben allesamt negative Resultate. Lediglich beim in vitro Test für Klastogenizität bei metabolischer Aktivierung in CHO («Chinese Hamster Ovaries»)-Zellen wurde eine Zunahme der chromosomalen Aberrationen festgestellt. Ein Zwischenprodukt der Sorafenibsynthese, welches als Verunreinigung im Endprodukt vorhanden ist (<0.15%), ergab einen positiven Befund in einem bakteriellen Mutagenitätstest (Ames-Test). Sorafenib erwies sich weder im Ames-Test (die verwendete Testsubstanz enthielt 0.34% des besagten Zwischenproduktes) noch in einem in vivo Testsystem («Mouse Micronucleus Assay») als genotoxisch.
Langzeitstudien zur Kanzerogenität (2 Jahre Verabreichung mit der Nahrung) an Mäusen und Ratten ergaben keine Hinweise auf ein kanzerogenes Potenzial von Sorafenib bis zu den höchsten getesteten Dosen. Die erzielten systemischen Expositionen liegen unter den klinischen Expositionen (basierend auf der AUC) bei der empfohlenen Humandosis.
Es wurden keine spezifischen Tierversuche unternommen, um einen Einfluss von Sorafenib auf die Fertilität zu untersuchen. Dennoch kann davon ausgegangen werden, dass Sorafenib zu einer Beeinträchtigung der Fertilität führt, da es im Rahmen von Tierstudien mit wiederholter Verabreichung von Sorafenib zu Veränderungen der männlichen und weiblichen Geschlechtsorgane, bei systemischen Expositionen unterhalb der klinischen Exposition (basierend auf der AUC), gekommen ist. Typische Veränderungen bei Ratten waren die Degenerierung und verzögerte Entwicklung von Hoden, Nebenhoden, Prostata und Samenvesikel. Weibliche Ratten zeigten eine zentrale Nekrose des Corpus luteum und eine Hemmung der Follikelentwicklung in den Ovarien. Bei Hunden zeigte sich eine tubuläre Degeneration in den Hoden und Oligospermie.
Bei Ratten konnte gezeigt werden, dass Sorafenib und seine Metaboliten plazentagängig sind. Es kann daher davon ausgegangen werden, dass Sorafenib die fötale Angiogenese inhibiert.
Sorafenib erwies sich bei Gabe an Ratten und Kaninchen bei Expositionen unterhalb der klinischen Exposition als embryotoxisch und teratogen. Beobachtet wurden unter anderem eine Gewichtsabnahme beim Muttertier und Fötus, eine erhöhte Anzahl von Fötalresorptionen und eine Zunahme von äusseren und inneren Missbildungen.