Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
G04CA52
Wirkungsmechanismus
Dutasterid-Tamsulosin Xiromed ist eine Kombination zweier Arzneimittel mit sich gegenseitig ergänzendem Wirkmechanismus zur Linderung der Symptome bei Patienten mit BPH: Dutasterid, ein dualer 5-α-Reduktase-Inhibitor (5-ARI), und Tamsulosinhydrochlorid, ein α1a-Adrenorezeptor-Antagonist.
Dutasterid
Dutasterid hemmt die 5α-Reduktase-Isoenzyme des Typs 1 und 2, die für die Umwandlung von Testosteron zu 5α-Dihydrotestosteron (DHT) verantwortlich sind, und bewirkt dadurch eine Senkung des DHT-Spiegels im Blutkreislauf und in der Prostata. DHT ist für die Hyperplasie des glandulären Prostatagewebes das hauptverantwortliche Androgen.
Dutasterid reduziert die Grösse der Prostata, lindert die Symptome, verbessert den Harnfluss und verringert das Risiko eines akuten Harnverhaltes sowie den Bedarf für einen operativen Eingriff.
Tamsulosin
Tamsulosin ist ein selektiver α1-Adrenorezeptorenblocker zur symptomatischen Behandlung funktioneller Symptome der benignen Prostatahyperplasie. Es bindet selektiv und kompetitiv an die postsynaptischen α1-Adrenorezeptoren (v.a. Subtyp Alpha1a etwa 75% der α1-Rezeptoren der Prostata entsprechen dem α1a-Subtyp), welche für die Kontraktion der glatten Muskulatur von Prostata und Urethra verantwortlich sind. Tamsulosin vermindert dadurch den Tonus der glatten Muskulatur in Prostata und Harnröhre. Dadurch wird die maximale Harnflussrate erhöht und die Harnwegsobstruktion vermindert. Ausserdem bewirkt es eine Besserung des Komplexes irritativer und obstruktiver Symptome, bei dem Blaseninstabilität und die Spannung der glatten Muskulatur der unteren Harnwege eine wichtige Rolle spielen.
Wirkungen auf DHT/Testosteron:
Der maximale Effekt von Dutasterid im Sinne einer Senkung des DHT ist dosisabhängig und tritt innerhalb von 1-2 Wochen ein. Nach 1bzw. 2-wöchiger Einnahme von Dutasterid (0,5 mg/Tag) waren die mittleren DHT-Konzentrationen im Serum um 85% bzw. 90% gesenkt, nach einem Jahr um 94% und nach zwei Jahren um 93%. Nach Absetzen der Behandlung kehren die mit den klinischen Wirkungen korrelierten DHT-Serumkonzentrationen innerhalb von ungefähr 4 Monaten auf die Ausgangswerte zurück.
Der mittlere Anstieg des Serum-Testosteronspiegels lag sowohl nach einem als auch nach 2 Jahren bei 19%. Die Testosteronkonzentrationen bewegten sich innerhalb des physiologischen Normbereichs.
Pharmakodynamik
Adrenerge Alpha-1-Rezeptorenblocker können durch Verminderung des peripheren Widerstands blutdrucksenkend wirken.
Klinische Wirksamkeit
Mit Dutasterid/Tamsulosin wurden keine Wirksamkeits-Studien durchgeführt. Die folgenden Angaben geben die zur gleichzeitigen Verabreichung von Dutasterid (0,5 mg/Tag) und Tamsulosin (0,4 mg/Tag) verfügbaren Informationen wieder.
Dutasterid, Tamsulosin und die Kombination von Dutasterid und Tamsulosin wurden an 4'844 Patienten mit Prostatavergrösserung (≥30 cm3) in einer multizentrischen, doppelblinden Parallelgruppenstudie (pivotale Studie: CombAT) über 4 Jahre untersucht.
Primärer Wirksamkeitsendpunkt nach 4 Jahren war die Zeit bis zum ersten Ereignis eines akuten Harnverhalts oder eines BPH-assoziierten chirurgischen Eingriffs. Nach 4-jähriger Behandlungsdauer führte die Kombinationstherapie gegenüber der Tamsulosin-Monotherapie zu einer signifikanten Reduktion (um 65,8% [95% CI 54,7%-74,1%]) des Risikos für akuten Harnverhalt oder BPH-assoziierte chirurgische Eingriffe (p<0,001). Gegenüber der Dutasterid-Monotherapie betrug die Risikoreduktion 19,6% (95% CI -10,9%-41,7%), hier war der Unterschied zwischen den beiden Behandlungsgruppen nicht signifikant. Nach 4 Jahren lag die Inzidenz von akutem Harnverhalt oder BPH-assoziierten chirurgischen Eingriffen bei 4,2% für die Kombination, 11,9% für die Tamsulosin-Monotherapie (p<0,001) und 5,2% für die Dutasterid-Monotherapie.
Als Sekundärendpunkt wurde die Veränderung gegenüber den Ausgangswerten im International Prostate Symptom Score (IPSS) ausgewertet. Bereits nach 2 Jahren zeigte sich unter der Kombinationstherapie eine statistisch signifikante mittlere Besserung des Symptomscores von -6,2 Punkten gegenüber den Ausgangswerten, und der Unterschied gegenüber den Monotherapien war gegenüber Dutasterid bereits ab 3 Monaten, gegenüber Tamsulosin ab 9 Monaten signifikant. Diese Besserung der Symptomatik konnte unter der Kombinationstherapie bis zum Ende der 4-jährigen Behandlungsdauer aufrechterhalten werden. Nach 4 Jahren betrug die mittlere Verbesserung des Symptomscores unter der Kombinationstherapie -6,3 Punkte, unter der Dutasterid-Monotherapie -5,3 Punkte (p<0,001) und unter der Tamsulosin-Monotherapie -3,8 Punkte (p<0,001).
Nach 4 Jahren betrug die mittlere Zunahme des maximalen Harnflusses (Qmax) gegenüber den Ausgangswerten 2,4 ml/s für die Kombinationstherapie, 2,0 ml/s für Dutasterid, und 0,7 ml/s für Tamsulosin. Die mittlere Besserung des BII (BPH Impact Index) gegenüber den Ausgangswerten betrug -2,2 Punkte für die Kombinationstherapie, -1,8 für Dutasterid und -1,2 für Tamsulosin.
Obwohl die Kombinationstherapie gegenüber der Dutasterid-Monotherapie über die gesamte vierjährige Studiendauer zu einer anhaltenden Besserung der Symptomatik führte, war der grösste Vorteil der Kombinationstherapie in den ersten 12 Behandlungsmonaten zu verzeichnen, was durch den bekannten raschen Wirkungseintritt von α-Rezeptorenblockern erklärt werden kann.
Monotherapie mit Dutasterid
Informationen zur Monotherapie siehe Arzneimittelinformation Avodart.
Klinische Sicherheit
Prostatakarzinom (insbesondere high grade-Tumoren)
In einem vierjährigen Vergleich zwischen Placebo und Avodart (REDUCE Studie) an 8'231 Männern im Alter von 50 bis 75 Jahren mit vorausgehender negativer Prostatabiopsie und einem PSA-Ausgangswert zwischen 2,5 ng/ml und 10,0 ng/ml (Männer im Alter von 50 bis 60 Jahren) bzw. 3,0 ng/ml und 10,0 ng/ml (>60 Jahre) lagen für 6'706 Studienteilnehmer unter Therapie Daten einer Nadelbiopsie der Prostata für die Bestimmung des Gleason-Scores vor (hauptsächlich durch das Studienprotokoll vorgeschrieben, d.h. nicht aufgrund von Symptomen bzw. klinischem Verdacht durchgeführt). Bei 1'517 Studienteilnehmern wurde im Rahmen der Studie ein Prostatakarzinom diagnostiziert. Die Mehrzahl der durch die Biopsie nachgewiesenen Prostatakarzinome wurde in beiden Behandlungsgruppen als niedrig gradig (Gleason 5-6, 70%) diagnostiziert.
Es bestand eine höhere Inzidenz von Prostatakarzinomen mit Gleason-Score 8-10 in der Dutasterid-Gruppe (n=29, 0,9%) im Vergleich zur Placebo-Gruppe (n=19, 0,6%) (p=0,15). In den Jahren 1-2 war die Anzahl der Studienteilnehmer mit Karzinomen mit Gleason-Score 8-10 in der Dutasterid-Gruppe (n=17, 0,5%) mit jener in der Placebo-Gruppe (n=18, 0,5%) vergleichbar. In den Jahren 3-4 wurden in der Dutasterid-Gruppe (n=12, 0,5%) mehr Karzinome mit Gleason-Score 8-10 als in der Placebo-Gruppe (n=1, <0,1%) diagnostiziert (p=0,0035). Für eine längere Anwendungsdauer als 4 Jahre liegen keine Daten vor. Der prozentuale Anteil der Studienteilnehmer, bei denen Karzinome mit Gleason-Score 8-10 diagnostiziert wurden, war über beide Studienabschnitte (Jahre 1-2 und Jahre 3-4) in der Dutasterid-Gruppe konstant (0,5% in jedem Studienabschnitt), während in der Placebo-Gruppe in den Jahren 3-4 der prozentuale Anteil an Studienteilnehmern, bei denen Karzinome mit Gleason-Score 8-10 diagnostiziert wurden, niedriger war als in den Jahren 1-2 (<0,1% versus 0,5%). Für Karzinome mit Gleason-Score 7-10 bestand kein signifikanter Inzidenz-Unterschied zwischen Dutasterid und Placebo.
Die Patienten wurden nach Abschluss der REDUCE-Studie über weitere 2 Jahre nachbeobachtet. Die Mehrzahl der Patienten wurde dabei in diesem Zeitraum nicht weiter mit einem 5α-Reduktasehemmer behandelt. Bei 216 dieser Patienten wurde aufgrund eines entsprechenden Verdachtes eine Prostatabiopsie durchgeführt. In diesen beiden Jahren lag die Inzidenz eines Prostatakarzinoms in der ehemaligen Dutasterid-Gruppe bei 1.2%, in der ehemaligen Placebogruppe bei 0.7%. Fälle mit Gleason-Score 8-10 wurden in diesem Zeitraum nicht diagnostiziert.
In einer vierjährigen BPH-Studie (CombAT), in der das Protokoll keine Biopsien vorschrieb, sondern alle Diagnosen von Prostatakarzinomen auf Verdachtsbiopsien beruhten, waren die Raten von Karzinomen mit einem Gleason-Score von 8-10 für Dutasterid 0,5% (n=8), für Tamsulosin 0,7% (n=11) und für die Kombinationsbehandlung 0,3% (n=5).
Über einen möglichen Kausalzusammenhang zwischen Dutasterid und high grade-Karzinomen der Prostata ist bisher keine Aussage möglich, die klinische Bedeutung des gefundenen Ungleichgewichts ist nicht bekannt.
Mehrere epidemiologische Studien fanden unter der Anwendung von 5α-Reduktasehemmern keine erhöhte Prostatakarzinom-Mortalität.
Mammakarzinom
In den zweijährigen klinischen Studien mit Dutasterid-Monotherapie, in denen insgesamt eine Dutasterid-Exposition von 3'374 Patientenjahren erreicht wurde, sowie in der zweijährigen offenen Verlängerungsphase wurden bis zum Zeitpunkt der Registrierung 2 Brustkrebsfälle bei den mit Dutasterid behandelten Patienten sowie 1 Fall in der Placebo-Gruppe gemeldet. Auch aus der Marktüberwachung liegen entsprechende Beobachtungen vor. In den beiden 4-Jahres Studien CombAT und REDUCE (mit einer Gesamtexposition von insgesamt 17'489 Patienten-Jahren unter Dutasterid-Monotherapie sowie 5'027 Patienten-Jahren unter der Dutasterid-Tamsulosin-Kombination) wurde hingegen in keiner der Behandlungsgruppen über Mammakarzinome berichtet.