Pharmakokinetik

Im Rahmen einer klinischen Studie der Phase III wurde eine pharmakokinetische (PK-) Teilstudie mit 37 PID-Patienten durchgeführt. Blutproben für die PK-Studie wurden vor dem Wechsel zu Cutaquig (IVIG-Profil: PKIV), nach der 11. Injektion von Cutaquig (erstes SC-Profil: PKSC1) und nach der 28. Injektion von Cutaquig (zweites SC-Profil: PKSC2) entnommen. Das Ziel der PK-Teilstudie war der Vergleich der AUCs (area under the curve) nach der IV- und der SC-Verabreichung unter Verwendung eines Dosis-Korrekturfaktors (DCF) von 1,5. Mit einem Populations-PK-Modell wurden die PK-Parameter geschätzt und Simulationen durchgeführt.
Absorption
Nach subkutaner Verabreichung von Cutaquig werden maximale Serumspiegel nach etwa 2 Tagen erreicht.
Distribution
Bei subkutaner Verabreichung verteilt sich normales Immunglobin zuerst im lokalen, subkutanen Gewebe und diffundiert dann langsam in die Blutbahn des Empfängers und den extravaskulären Raum.
Metabolismus
Aufgrund der allmählichen Absorption führt die SCIg-Verabreichung verglichen mit der IVIG-Behandlung im Fliessgleichgewicht (Steady State) zu flacheren Profilen und niedrigeren Schwankungen: Die mittlere Cmax war nach SCIg niedriger (13,2±3,4 g/l und 13,5±3,7 g/l für PKSC1 bzw. PKSC2) als der Spiegel am Ende der Injektion bei IVIG-Behandlung (18,0±4,5 g/l). Entsprechend waren die mittleren Serum-IgG- und IgG-Talspiegel der Untergruppe nach SC-Behandlung höher (11,5 und 11,7 g/l für PKSC1 bzw. PKSC2; Gesamtschwankungsbereich von 6,5 bis 18,9 g/l) als der am Ende des IVIG-Zeitraums (10,1 g/l; Schwankungsbereich: 6,5 g/l bis 14,3 g/l).
Die SC-Bioverfügbarkeit wurde mit 75 % berechnet, entsprechend einem Dosis-Korrekturfaktor von 1,3 für das Erreichen einer gleichen AUC der Exposition nach körpergewichtsbasierter SCIg-Behandlung im Vergleich mit IVIG-Behandlung.
Die mit den Daten der klinischen Studie durchgeführte PK-basierte Modellierung und Simulation mit wöchentlicher Cutaquig-Dosierung zeigte, dass eine körpergewichtskorrigierte Dosierung ohne einen DCF für die geringere SC-Bioverfügbarkeit ausreichen würde, um bei Dosisintervallen von bis zu einer Woche - einschliesslich einer häufigeren Verabreichung als einmal pro Woche (z.B. täglich) - eine systemische IgG-Exposition im therapeutischen Bereich aufrecht zu erhalten.
Bei grösseren Dosisintervallen (vor allem bei niedrigen IgG-Baseline-Spiegeln) steigt das Risiko, dass die IgG-Talspiegel unter 5 g/l fallen.
Beispiel: Unter der Annahme eines IgG-Baseline-Spiegels von 4,0 g/l und einem Dosis-Umrechnungsfaktor von 1,0 von der IVIG- zur SCIg-Behandlung wurde prognostiziert, dass der Anteil der Patienten, deren IgG-Talspiegel unter 5 g/l fällt, bei einem Dosisintervall von 2 Wochen auf 4 % zunimmt, gegenüber 1,4 % bei Dosisintervallen von weniger als oder gleich einer Woche .
Elimination
IgG und IgG-Komplexe werden in den Zellen des retikuloendothelialen Systems abgebaut. Der Median der Halbwertszeit des IgG nach der Verabreichung von Cutaquig bei PID-Patienten wurde auf ~16 [9,2-36,3] Tage geschätzt; die Berechnung erfolgte in dem Populations-PK-Modell unter der Annahme, dass keine endogene IgG-Produktion stattfindet.
Kinder und Jugendliche
Zwischen erwachsenen und pädiatrischen Studienpatienten mit PID wurden keine klinisch relevanten Unterschiede bei den Pharmakokinetik-Parametern festgestellt.
Eine zu den Daten aus der klinischen Studie mit wöchentlicher Dosierung von Cutaquig durchgeführte Physiologie-basierte pharmakokinetische Modellierung und Simulation zeigt, dass eine körpergewichtsadjustierte Dosierung ausreicht, um eine systemische IgG-Exposition im therapeutischen Bereich unabhängig vom Alter aufrechtzuerhalten.