Zusammensetzung

Wirkstoffe
Sapropterindihydrochlorid
Hilfsstoffe
Mannitol (E421), Crospovidon, Copovidon, Natriumstearylfumarat (entsprechend 0,53 mg Natrium), hochdisperses Siliciumdioxid, Ascorbinsäure (E300), Riboflavin (E101).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung von Hyperphenylalaninämie (HPA) bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit Phenylketonurie (PKU), die auf diese Behandlung angesprochen haben.
Behandlung von Hyperphenylalaninämie (HPA) bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten jeden Alters mit Tetrahydrobiopterin(BH4)-Mangel angewendet, die auf diese Behandlung angesprochen haben. BH4-Mangel kann mit PTPS-, DHPR-, GCH1- oder PCD-Mangel einhergehen.

Dosierung/Anwendung

Die Therapie mit Sapropterin Dipharma sollte von einem in der Behandlung der PKU und des BH4-Mangels erfahrenen Facharztes eingeleitet und überwacht werden.
Eine wirksame Überwachung der diätetischen Phenylalanin- und der Gesamtproteinaufnahme ist während der Therapie mit Sapropterin Dipharma erforderlich, um eine adäquate Kontrolle der Phenylalaninblutspiegel und eine ausgewogene Ernährung sicherzustellen.
Da die HPA, sowohl verursacht durch eine PKU als auch durch einen BH4-Mangel, einen chronischen Zustand darstellt, ist Sapropterin Dipharma bei positivem Ansprechen zur Langzeittherapie bestimmt.
Die Patienten sollten regelmäßig überwacht werden, um die Dosierung an die Toleranz gegenüber Phenylalanin anzupassen.
Sapropterin Dipharma ist in Tabletten zu 100 mg erhältlich. Die nach Körpergewicht errechnete Tagesdosis sollte auf den nächsten 100 mg-Wert gerundet werden. Beispielsweise sollte eine errechnete Dosis von 401 bis 450 mg auf 400 mg abgerundet werden, was 4 Tabletten entspricht. Eine berechnete Dosis von 451 mg bis 499 mg sollte auf 500 mg aufgerundet werden, was 5 Tabletten entspricht.
Dosisanpassung/TitrationDie Behandlung mit Sapropterin Dipharma kann die Phenylalaninblutspiegel unter den erwünschten therapeutischen Wert absenken. Eine Anpassung der Dosis von Sapropterin Dipharma oder Änderung der diätetischen Phenylalaninzufuhr können notwendig werden, um Phenylalaninblutspiegel im erwünschten therapeutischen Bereich zu erreichen und aufrechtzuerhalten.
Falls eine ungenügende Kontrolle der Phenylalaninblutspiegel während der Therapie mit Sapropterin Dipharma beobachtet wird, sollten die medikamentöse und diätetische Compliance des Patienten überprüft werden, bevor eine Dosisanpassung von Sapropterin Dipharma in Erwägung gezogen wird.
Eine Unterbrechung der Behandlung mit Sapropterin Dipharma sollte nur unter ärztlicher Aufsicht erfolgen. Dabei kann eine häufigere Überwachung erforderlich werden, da die Phenylalaninblutspiegel ansteigen können. Eine Anpassung der Diät kann notwendig werden, um Phenylalaninblutspiegel innerhalb des gewünschten therapeutischen Bereichs aufrechtzuerhalten.
Beginn der Therapie
Ermittlung des AnsprechensEs ist von elementarer Bedeutung, die Behandlung mit Sapropterin Dipharma so früh wie möglich zu beginnen, um das Auftreten von irreversiblen, klinischen Manifestationen neurologischer Funktionsstörungen bei pädiatrischen Patienten und kognitive Defizite und psychiatrische Störungen bei Erwachsenen aufgrund von anhaltend erhöhten Phenylalaninblutspiegeln zu verhindern.
Das Ansprechen auf Sapropterin Dipharma wird durch eine Abnahme der Phenylalaninspiegel im Blut ermittelt. Die Phenylalaninblutspiegel sollten vor Beginn der Anwendung und eine Woche nach der Anwendung von Sapropterin Dipharma in der empfohlenen Anfangsdosis bestimmt werden. Wenn eine nicht zufriedenstellende Senkung der Phenylalaninblutspiegel beobachtet wird, kann die Dosierung von Sapropterin Dipharma bis auf ein Maximum von 20 mg/kg/Tag erhöht werden, unter kontinuierlicher, wöchentlicher Überwachung der Phenylalaninblutspiegel über einen Zeitraum von einem Monat. Die diätetische Phenylalaninzufuhr sollte in diesem Zeitraum konstant gehalten werden.
Als zufriedenstellendes Ansprechen gilt ein Abfall der Phenylalaninblutspiegel um ≥ 30 % oder ein vom behandelnden Arzt für einen Patienten individuell definierter therapeutischer Phenylalaninzielwert im Blut. Patienten, die während der beschriebenen einmonatigen Testphase nicht in diesem Maß ansprechen, müssen als Nonresponder eingestuft werden und sollten nicht mit Sapropterin Dipharma behandelt werden und die Verabreichung sollte eingestellt werden.
Übliche DosierungDie vorgeschriebene Anzahl von Tabletten sollte in 120-240 ml Wasser aufgelöst und bis zur Auflösung gemischt werden.
PKUDie Anfangsdosis von Sapropterin Dipharma beträgt bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit PKU einmal täglich 10 mg/kg Körpergewicht. Die Dosierung wird geändert, normalerweise zwischen 5 und 20 mg pro Tag pro kg Körpergewicht, um einen angemessenen Phenylalaninspiegel im Blut zu erreichen und aufrechtzuerhalten, wie vom Arzt festgelegt.
BH4-MangelDie Anfangsdosis von Sapropterin Dipharma bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit BH4-Mangel liegt zwischen 2 und 5 mg pro kg Körpergewicht als Tagesgesamtdosis. Die Dosierung kann auf bis zu 20 mg pro Tag pro kg Körpergewicht angepasst werden.
Bei BH4-Mangel ist insbesondere zu beachten: Da nur ein kleiner Teil des verabreichten Sapropterins die Blut-Hirn-Schranke durchdringt, kann der BH4-Mangel zu neurologischen Schäden führen, wenn der Patient nur mit Sapropterin behandelt wird.
Sobald das Ansprechen auf die Behandlung mit Sapropterin Dipharma festgestellt wurde, kann die Dosis je nach Ansprechen auf die Therapie in einem Bereich von 5 bis 20 mg/kg/Tag angepasst werden.
Es wird empfohlen, die Phenylalanin- und Tyrosinblutspiegel ein oder zwei Wochen nach jeder Dosisanpassung zu kontrollieren und und auch danach eine ständige Überwachung dieser Werte durchzuführen.
Patienten, die mit Sapropterin Dipharma behandelt werden, müssen weiter eine restriktive Phenylalanindiät einhalten und sich regelmäßig klinischen Untersuchungen unterziehen (wie Kontrolle der Phenylalanin- und Tyrosinblutspiegel, der diätetischen Zufuhr und der psychomotorischen Entwicklung).
Spezielle DosierungshinweiseKlinische Studien mit Sapropterin Dipharma bei Patienten mit Phenylketonurie (PKU) schließen Kinder jeden Alters und Erwachsene ein. Die in diesen klinischen Studien behandelte maximale Tagesdosis beträgt 20 mg pro Kilogramm Körpergewicht.
Die Dosierung pro Kilogramm Körpergewicht ist für Erwachsene und Kinder gleich.
Patienten mit LeberfunktionsstörungenSicherheit und Wirksamkeit bei Patienten mit Leberinsuffizienz wurden nicht nachgewiesen.
Patienten mit eingeschränkter NierenfunktionSicherheit und Wirksamkeit bei Patienten mit Niereninsuffizienz wurden nicht nachgewiesen
Kinder und JugendlicheKinder mit einem Gewicht über 20 kg und Jugendlichen
Die vorgeschriebene Anzahl Tabletten sollte in maximal 120 ml Wasser aufgelöst und bis zur Auflösung gemischt werden.
Neugeborene, Säuglinge und Kinder bis zu 20 kgJe nach Dosis (in mg/kg/Tag) wird die erforderliche Anzahl Tabletten in einem Wasservolumen entsprechend den Angaben in den Tabellen 1-4 aufgelöst, wobei das Volumen der zu gebenden Lösung auf Grundlage der gesamten verordneten Tagesdosis berechnet wird.
Zum Abmessen der richtigen Wassermenge, die zum Auflösen der Tabletten benötigt wird, sollten geeignete Dosierhilfen (z. B. ein Messbecher oder eine Dosierspritze) mit der entsprechenden Markierungen angewendet werden. Die vorgeschriebene Anzahl Tabletten sollte zusammen mit der in den Tabellen 1-4 angegebenen Wassermenge in ein Glas oder eine Tasse gegeben werden und sie sollte solange gerührt werden, bis sich die Tabletten aufgelöst haben.
Falls nur ein Teil dieser Lösung gegeben werden darf, sollte das entsprechende Volumen der Lösung mit einer Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen entnommen werden. Die Lösung kann dann in ein anderes Gefäß zur Einnahme des Arzneimittels überführt werden. Bei Säuglingen, die noch nicht aus dem Glas oder der Tasse trinken können, kann eine Dosierspritze verwendet werden, um die vorgeschriebene Tagesdosis oral zu verabreichen.
Entsorgen Sie nach der Verabreichung die restliche Lösung, da sie 30 Minuten nach Zubereitung nicht mehr verwendet werden kann.
Tabelle 1 enthält Dosierungshinweise für Neugeborene, Säuglinge und Kinder mit einem Körpergewicht bis zu 20 kg für eine Tagesdosis von 2 mg/kg; Tabelle 2 enthält Dosierungshinweise für eine Tagesdosis von 5 mg/kg; Tabelle 3 enthält die Dosierungshinweise für eine Tagesdosis von 10 mg/kg und Tabelle 4 enthält die Dosierungshinweise für eine Tagesdosis von 20 mg/kg.
Tabelle 1: Dosierungstabelle für 2 mg/kg pro Tag bei Neugeborenen, Säuglingen und Kindern mit einem Gewicht bis zu 20 kg

* entspricht dem Volumen der gesamten Tagesdosis.
Nehmen Sie die aus der Auflösung der Tabletten erhaltene Lösung innerhalb von 20 Minuten ein. Nach dieser Zeit ist die Lösung nicht mehr verwendbar und sollte daher entsorgt werden.
Tabelle 2: Dosierungstabelle für 5 mg/kg pro Tag bei Neugeborenen, Säuglingen und Kindern mit einem Gewicht bis zu 20 kg

* entspricht dem Volumen der gesamten Tagesdosis.
Nehmen Sie die aus der Auflösung der Tabletten erhaltene Lösung innerhalb von 20 Minuten ein. Nach dieser Zeit ist die Lösung nicht mehr verwendbar und sollte daher entsorgt werden.
Tabelle 3: Dosierungstabelle für 10 mg/kg pro Tag bei Neugeborenen, Säuglingen und Kindern mit einem Gewicht bis zu 20 kg

* entspricht dem Volumen der gesamten Tagesdosis.
Nehmen Sie die aus der Auflösung der Tabletten erhaltene Lösung innerhalb von 20 Minuten ein. Nach dieser Zeit ist die Lösung nicht mehr verwendbar und sollte daher entsorgt werden.
Tabelle 4: Dosierungstabelle für 20 mg/kg pro Tag bei Kindern mit einem Gewicht bis zu 20 kg

* entspricht dem Volumen der gesamten Tagesdosis.
Nehmen Sie die aus der Auflösung der Tabletten erhaltene Lösung innerhalb von 20 Minuten ein. Nach dieser Zeit ist die Lösung nicht mehr verwendbar und sollte daher entsorgt werden.
Art der AnwendungDie Tabletten von Sapropterin Dipharma sollten zu den Mahlzeiten eingenommen werden, um seine Resorption zu erhöhen.
Patienten mit PKU sollten die geloesten Tabletten zu einer Mahlzeit als einmal tägliche Dosis erhalten, und zwar immer zur gleichen Tageszeit (vorzugsweise morgens).
Bei Patienten mit BH4-Mangel ist die Gesamttagesdosis in 2 oder 3 Gaben über den Tag verteilt zu geben.
In der Lösung können kleine Teilchen sichtbar sein, die jedoch nicht die Wirksamkeit des Arzneimittels beeinträchtigen. Trinken Sie die zubereitete Lösung innerhalb von 15 bis 20 Minuten nach Zubereitung.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber Sapropterin oder einem der Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Patienten, die mit Sapropterin Dipharma behandelt werden, müssen eine phenylalaninreduzierte Diät einhalten und sich regelmäßigen klinischen Kontrollen unterziehen.
Anhaltende oder periodisch auftretende Fehlsteuerung des Phenylalanin-Tyrosin-L-Dihydroxyphenylalanin (DOPA)-Abbauweges kann zu einer ungenügenden körpereigenen Protein- und Neurotransmittersynthese führen. Anhaltend niedrige Phenylalaninblutspiegel und Tyrosinspiegel während der Kindheit wurden mit einer Beeinträchtigung der geistigen Entwicklung in Verbindung gebracht.
Solche Störungen können auch auftreten, wenn die Phenylalaninspiegel im Blut trotz Sapropterin Dipharma-Therapie nicht angemessen überwacht werden. Es wurden keine Langzeitstudien durchgeführt, um die neurokognitiven Folgen bei Patienten zu bestimmen, die eine Therapie mit Sapropterin Dipharma erhalten. Zu hohe Phenylalaninspiegel im Blut über längere Zeiträume können Katabolismus und Proteolyse verursachen.
Während der Einnahme von Sapropterin Dipharma ist es notwendig, die Einführung von Phenylalanin und der mit der Nahrung aufgenommenen Proteine aktiv zu überwachen, um eine angemessene Kontrolle der Plasmaspiegel von Phenylalanin und Tyrosin sowie des Ernährungsgleichgewichts sicherzustellen.
Im Krankheitsfall wird ein Arztbesuch empfohlen, da die Phenylalaninblutspiegel dann ansteigen können.
Nicht alle Patienten mit Hyperphenylalaninämie, PKU oder BH4-Mangel sprechen positiv auf die Therapie mit Sapropterin Dipharma an. In klinischen Studien sprechen etwa 20 bis 56 % der Patienten auf die Behandlung mit Sapropterin Dipharma an. Das Ansprechen auf die Therapie kann nur durch einen Behandlungsversuch mit Sapropterin Dipharma festgestellt werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
Bei Patienten mit einer Prädisposition für Krampfanfälle wurden Krampfanfälle und eine Verschlechterung der Krampfanfälle beobachtet. Daher ist bei der Anwendung von Sapropterin bei solchen Patienten Vorsicht geboten.
Krampfanfälle und eine Verschlechterung der Krampfanfälle wurden in klinischen Studien bei Patienten mit BH4-Mangel beobachtet, die mit Sapropterin behandelt wurden (siehe Abschnitt „Interaktionen“).
Vorsicht ist bei der Verordnung von Sapropterin für Patienten angezeigt, die gleichzeitig mit Levodopa behandelt werden (siehe Abschnitt „Interaktionen“).
Bei Patienten mit Gastritis und Ösophagitis bei chronischrezidivierendervom Erbrechen wurden schwerwiegende Nebenwirkungen beobachtet. Anzeichen und Symptome sollten bei solchen Patienten überwacht werden.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Sapropterin Dipharma bei Patienten über 65 Jahren ist nicht erwiesen.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Sapropterin Dipharma bei Patienten mit Nieren- oder Leberinsuffizienz ist nicht erwiesen.
Natriumgehalt: Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.

Interaktionen

Pharmakokinetische InteraktionenDie Resorption von Sapropterin ist nach einer fettreichen, hochkalorigen Mahlzeit höher als nach Nüchterneinnahme, was im Durchschnitt zu 40–85 % höheren maximalen Blutspiegeln führt, die 4 bis 5 Stunden nach der Anwendung erreicht werden.
Einfluss von Sapropterin Dipharma auf die Pharmakokinetik anderer SubstanzenBH4 ist ein Co-Faktor der NO-Synthetase. Vorsicht wird empfohlen bei gleichzeitiger Anwendung von Sapropterin Dipharma mit allen Arzneimitteln, einschließlich solcher, die topisch angewendet werden, die eine Vasodilatation durch Beeinflussung des Stoffwechsels und der Stickstoffmonoxid (NO)-Wirkung hervorrufen, einschließlich klassischer NO-Donatoren (z. B. Glyceroltrinitrat (GTN), Isosorbiddinitrat (ISDN), Nitroprussidnatrium (SNP), Molsidomin), Phosphodiesteraseinhibitoren vom Typ 5 (PDE-5 Inhibitoren) und Minoxidil.
Vorsicht ist bei der Verordnung von Sapropterin Dipharma für Patienten angezeigt, die gleichzeitig mit Levodopa behandelt werden. Fälle von Krampfanfällen, einer Exazerbation von Krampfanfällen, erhöhter Erregbarkeit und Reizbarkeit wurden bei gleichzeitiger Anwendung von Levodopa und Sapropterin bei Patienten mit BH4-Mangel beobachtet.
Wirkung anderer Medikamente auf Sapropterin DipharmaObwohl die gleichzeitige Verabreichung von Dihydrofolat-Reduktase-Hemmern (z. B. Methotrexat, Trimethoprim) nicht untersucht wurde, können diese Arzneimittel möglicherweise den BH4-Metabolismus beeinflussen. Bei der Anwendung solcher Arzneimittel während der Einnahme von Sapropterin Dipharma ist Vorsicht geboten.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
Bisher liegen begrenzte Daten zur Anwendung von Sapropterin Dipharma bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf Schwangerschaft, embryonale/fötale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung.
Die verfügbaren Daten aus der Maternal Phenylketonuria Collaborative Study (Kollaborative Studie zur mütterlichen Phenylketonurie) zum erkrankungsassoziierten maternalen und/oder embryofetalen Risiko für eine angemessene Anzahl an Schwangerschaften und Lebendgeburten (zwischen 300–1.000) bei Frauen mit PKU haben gezeigt, dass unkontrollierte Phenylalaninspiegel oberhalb 600 μmol/l mit einer sehr hohen Inzidenz an neurologischen, kardialen und Wachstumsanomalien sowie fazialem Dysmorphismus assoziiert sind.
Die mütterlichen Phenylalaninblutspiegel müssen daher vor und während der Schwangerschaft streng kontrolliert werden. Falls die mütterlichen Phenylalaninspiegel vor und während der Schwangerschaft nicht streng kontrolliert werden, kann dies für Mutter und Fötus schädlich sein. Eine ärztlich überwachte, diätetische Beschränkung der Phenylalaninaufnahme vor und während der gesamten Schwangerschaft ist bei dieser Patientengruppe die Therapie der ersten Wahl.
Die Anwendung von Sapropterin Dipharma sollte nur in Erwägung gezogen werden, falls eine strenge diätetische Behandlung die Phenylalaninblutspiegel nicht adäquat absenkt.
Bei der Verschreibung an schwangere Frauen ist Vorsicht geboten.
Stillzeit
Endogene Tetrahydrobiopterin wurde in der Muttermilch gesunder Frauen nachgewiesen.
Es ist nicht bekannt, ob Sapropterin oder dessen Metabolite in die Muttermilch übergehen.
Sapropterin Dipharma sollte während der Stillzeit nicht angewendet werden. Die Behandlung kann am Ende der Stillzeit verschrieben werden.
Fertilität
In präklinischen Studien wurden keine direkten oder indirekten schädlichen Auswirkungen von Sapropterin auf die männliche und weibliche Fertilität beobachtet (siehe Abschnitt „Präklinische Daten“).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Hierzu wurden keine Studien bezüglich der Wirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Bei etwa 35 % der 579 Patienten im Alter von 4 Jahren und darüber, die in klinischen Studien zu Sapropterin Dipharma mit Sapropterindihydrochlorid (5 bis 20 mg/kg/Tag) behandelt worden sind, traten Nebenwirkungen auf. Die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen waren Kopfschmerzen und Rhinorrhö.
In einer weiteren klinischen Studie kam es bei ungefähr 30 % der 27 Kinder unter 4 Jahren, die mit Sapropterindihydrochlorid (10 oder 20 mg/kg/Tag) behandelt wurden, zu Nebenwirkungen. Die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen waren „erniedrigter Aminosäurespiegel“ (Hypophenylalaninämie), Erbrechen und Rhinitis.
Die folgenden Nebenwirkungen wurden in klinischen Studien und Erfahrungen nach Markteinführung mit Sapropterin Dipharma identifiziert. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert:
„Sehr häufig“ (≥ 1/10), „häufig“ (≥ 1/100 bis < 1/10), „gelegentlich“ (≥ 1/1.000 bis < 1/100), „selten“
(≥ 1/10.000 bis < 1/1.000), „sehr selten“ (< 1/10.000).
Erkrankungen des GastrointestinaltraktsHäufig: Durchfall, Erbrechen, Bauchschmerzen, Dyspepsie, ÜbelkeitNicht bekannt: Gastritis, Oesophagitis
Erkrankungen des ImmunsystemsNicht bekannt: Überempfindlichkeitsreaktionen (einschließlich schwerwiegender allergischer Reaktionen) und Ausschlag
Stoffwechsel- und ErnährungsstörungenHäufig: Hypophenylalaninämie
Erkrankungen des NervensystemsSehr häufig: Kopfschmerzen (14,9%).
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und MediastinumsSehr häufig: Rhinorrhoe (10,8%).Häufig: Schmerzen im Laryngopharynx, verstopfte Nase, Husten, Schmerzen im Oropharynx.Gelegentlich: Ösophagusschmerzen.
Infektionen und parasitäre ErkrankungenHäufig: Pharyngitis.
Zusätzliche AngabenEin Rückfall, definiert als Anstieg der Phenylalaninblutspiegel über die Therapieausgangswerte hinaus, kann bei Therapieabbruch entstehen.
Kinder und JugendlicheHäufigkeit, Art und Schwere der Nebenwirkungen bei Kindern waren im Wesentlichen mit denen bei Erwachsenen vergleichbar.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Anzeichen und SymptomeNach Einnahme von Sapropterin oberhalb der empfohlenen Maximaldosis von 20 mg/kg/Tag, wurde über Kopfschmerzen und Schwindel berichtet.
BehandlungÜberdosierungserscheinungen sollten symptombezogen therapiert werden. Eine Verkürzung des QT-Intervalls (-8,32 ms) wurde in einer Studie mit einer supratherapeutischen Einzeldosis von 100 mg/kg (dem 5-Fachen der empfohlenen Höchstdosis) beobachtet.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code:
A16AX07
Wirkungsmechanismus
Bei der Hyperphenylalaninämie (HPA) handelt es sich um eine abnorme Erhöhung der Phenylalaninblutspiegel und ist im Allgemeinen auf autosomal rezessiven Mutationen der Gene verursacht, die das Enzym Phenylalaninhydroxylase (im Falle der Phenylketonurie, PKU) kodieren oder der Gene, die Enzyme kodieren, die an der 6R-Tetrahydrobiopterin (6R-BH4)- Biosynthese oder —Regeneration (im Falle des BH4-Mangels) beteiligt sind. Unter BH4-Mangel
versteht man verschiedene Funktionsstörungen, die durch Genmutationen oder —deletionen entstehen, die eines der fünf Enzyme codieren, die an der Biosynthese oder Regeneration von BH4 beteiligt sind. In beiden Fällen kann Phenylalanin nicht erfolgreich in die Aminosäure Tyrosin überführt werden, was zu erhöhten Phenylalaninblutspiegeln führt.
Sapropterin ist eine synthetische Form des natürlich vorkommenden 6R-BH4, eines Co-Faktors der
Phenylalanin-, Tyrosin- und Tryptophan-Hydroxylasen.
Pharmakodynamik
Die Rationale der Anwendung von Sapropterin Dipharma bei Patienten mit PKU, die sich durch BH4 beeinflussen lässt, ist es, die Aktivität der fehlerhaften Phenylalaninhydroxylase zu erhöhen und dadurch den oxidativen Phenylalaninmetabolismus in ausreichendem Maße zu steigern oder wiederherzustellen, um dadurch die Phenylalaninblutspiegel zu senken bzw. aufrechtzuerhalten, einer weiteren Akkumulation von Phenylalanin vorzubeugen bzw. diese zu vermindern und die Toleranz gegenüber einer diätetischen Phenylalaninzufuhr zu steigern. Die Rationale der Anwendung von Sapropterin Dipharma bei Patienten, die einen BH4-Mangel aufweisen, ist es, die unzureichenden BH4-Spiegel zu ersetzen und dadurch die Aktivität der Phenylalaninhydroxylase wiederherzustellen.
Klinische Wirksamkeit
Das klinische Entwicklungsprogramm in Phase III für Sapropterin umfasste 2 randomisierte,
Placebo-kontrollierte Studien bei Patienten mit PKU. Die Ergebnisse dieser Studien belegen die Wirksamkeit von Sapropterin, die Phenylalaninblutspiegel zu reduzieren und die Phenylalanintoleranz bei diätetischer Zufuhr zu erhöhen
Klinische Studie 1Studie 1 war eine offene, unkontrollierte klinische Multizenterstudie mit 489 Phenylketonuriepatienten von 8 bis 48 Jahren (Mittelwert 22 Jahre), mit einem Phenylalaninblutspiegel Ausgangswert von >450 µmol/l, die keine phenylalaninarme Diät befolgten. Alle Patienten wurden zunächst während 8 Tagen mit Sapropterin 10 mg/kg/Tag behandelt. Das Ansprechen auf die Sapropterin-Behandlung wurde wie folgt definiert: ≥30% Reduktion des Phenylalaninblutspiegels im Vergleich zum Ausgangswert. Am 8. Tag wurden 96 Patienten (20%) als Responder identifiziert.
Bei 88 Respondern aus Studie 1 mit schlecht kontrollierter Phenylketonurie und erhöhten Phenylalaninblutspiegeln bei der Voruntersuchung, führte Sapropterin 10 mg/kg/Tag zu signifikant reduzierten Phenylalaninblutspiegeln im Vergleich zu Placebo. Bei der mit Sapropterin behandelten Gruppe und der Placebogruppe wurden ähnliche Ausgangswerte der Phenylalaninblutspiegel festgestellt: Mittelwert ± Standardabweichung der Phenylalaninblutspiegel betrugen 843 ± 300 µmol/l und 888 ± 323 µmol/l bei der Placebogruppe. Die Senkung der Phenylalaninblutspiegel (Mittelwert ± Standardabweichung) gegenüber dem Ausgangswert am Ende der 6-wöchigen Studienperiode betrug 236 ± 257 µmol/l bei der mit Sapropterin behandelten Gruppe (n=41) im Vergleich zu einem Anstieg von 2,9 ± 240 µmol/l bei der Placebogruppe (n=47) (p<0,001). Bei Patienten mit Ausgangswerten für die Phenylalaninblutspiegel von ≥600 µmol/l hatten 41,9% (13/31) der mit Sapropterin behandelten Patienten und 13,2% (5/38) der mit Placebo behandelten Patienten am Ende der 6-wöchigen Studienperiode Phenylalaninblutspiegel von <600 µmol/l (p=0,012).
Klinische Studie 2An einer anderen, 10-wöchigen placebokontrollierten Studie nahmen 45 PKU-Patienten im Alter von 4-12 Jahren mit pharmakodynamischer BH4 Response teil, deren Phenylalaninblutspiegel (≤480 µmol/l bei Aufnahme in die Studie) durch eine phenylalaninreduzierte Diät kontrolliert war. Die Studienteilnehmer wurden im Verhältnis 3:1 zur Behandlung mit Sapropterin 20 mg/kg/Tag (n=33) oder mit Placebo (n=12) randomisiert. Nach 3-wöchiger Behandlung mit Sapropterin 20 mg/kg/Tag war der Phenylalaninblutspiegel signifikant reduziert. Die mittlere Abnahme ± Standardabweichung bezogen auf den Ausgangswert der Phenylalaninblutspiegel innerhalb der Gruppe betrug 149 ± 134 µmol/l (p<0,001). Nach 3 Wochen wurden sowohl die mit Sapropterin behandelten Personen, als auch die aus der Placebogruppe wieder auf ihre phenylalaninrestriktive Diät eingestellt und die diätetische Phenylalaninzufuhr wurde durch standardisierte phenylalaninhaltige Nahrungsergänzungsmittel erhöht bzw. vermindert, mit dem Ziel, Phenylalaninblutspiegel <360 µmol/l aufrechtzuerhalten. Zwischen der mit Sapropterin behandelten Gruppe und der Placebogruppe zeigte sich ein signifikanter Unterschied in der diätetischen Phenylalanintoleranz. Die mittlere Zunahme ± Standardabweichung der diätetischen Phenylalanintoleranz betrug 17,5 ± 13,3 mg/kg/Tag in der mit Sapropterin 20 mg/kg/Tag behandelten Gruppe verglichen mit 3,3 ± 5,3 mg/kg/Tag in der Placebogruppe (p = 0,006). Die durchschnittliche diätetische Gesamtphenylalanintoleranz ± Standardabweichung betrug 38,4 ± 21,6 mg/kg/Tag in der mit Sapropterin behandelten Gruppe während der Behandlung mit Sapropterin 20 mg/kg/Tag verglichen mit 15,7 ± 7,2 mg/kg/Tag vor der Behandlung.
Pädiatrischen PatientenDie Sicherheit, Wirksamkeit und Populationspharmakokinetik von Sapropterin wurden in zwei offenen Studien an pädiatrischen Patienten im Alter von < 7 Jahren untersucht.
Kinder unter 4 JahrenBei der ersten Studie handelte es sich um eine multizentrische, offene, randomisierte, kontrollierte Studie an Kindern im Alter von < 4 Jahren mit bestätigter PKU-Diagnose.
56 Kinder mit PKU im Alter von <4 Jahren wurden per Randomisierung im Verhältnis 1:1 entweder einer Behandlung mit 10 mg/kg/Tag Sapropterin plus phenylalaninrestriktiver Diät (n = 27) oder einer alleinigen phenylalaninrestriktiven Diät (n = 29) über eine Studienperiode von 26 Wochen zugeteilt.
Ziel der Studie war, durch die kontrollierte diätetische Zufuhr während der 26-wöchigen Studienperiode bei allen Patienten die Phenylalaninblutspiegel in einem Bereich von 120–360 µmol/l aufrechtzuerhalten. War bei einem Patienten nach ungefähr 4 Wochen die Phenylalanintoleranz nicht um >20% gegenüber dem Studienbeginn gestiegen, wurde die Dosis von Sapropterin in einem einzigen Schritt auf 20 mg/kg/Tag erhöht.
Die Ergebnisse dieser Studie zeigten, dass die tägliche Behandlung mit 10 oder 20 mg/kg/Tag Sapropterin plus phenylalaninrestriktiver Diät verglichen mit einer alleinigen diätetischen Phenylalaninrestriktion - unter Aufrechterhaltung der Phenylalaninblutspiegel im beabsichtigten Bereich - zu einer statistisch signifikanten Verbesserung der diätetischen Phenylalanintoleranz führte. Die adjustierte mittlere diätetische Phenylalanintoleranz lag in der Gruppe mit Sapropterin plus phenylalaninrestriktiver Diät bei 80,6 mg/kg/Tag und war statistisch signifikant höher (p <0,001) als die adjustierte mittlere diätetische Phenylalanintoleranz in der Gruppe mit alleiniger diätetischer Phenylalaninrestriktion (50,1 mg/kg/Tag). In der Erweiterungsphase der klinischen Studie hielten die Patienten während der Behandlung mit Sapropterin in Verbindung mit einer phenylalaninrestriktiven Diät eine diätetische Phenylalanintoleranz aufrecht, wobei ein aufrechterhaltender Nutzen von mehr als 3,5 Jahren nachgewiesen wurde.
Kinder im Alter von < 7 JahrenBei der zweiten Studie handelte es sich um eine multizentrische, offene, unkontrollierte Studie zur Bewertung der Sicherheit und Auswirkungen auf die Erhaltung der neurokognitiven Funktion von Sapropterin 20 mg/kg/Tag in Kombination mit einer phenylalaninrestriktiven Diät bei Kindern mit PKU, die bei Studieneintritt jünger als 7 Jahre waren. In Teil 1 der Studie (4 Wochen) wurde das Ansprechen der Patienten auf Sapropterin bewertet; in Teil 2 der Studie (bis zu 7 Jahre Nachbeobachtung) wurde die neurokognitive Funktion mithilfe von altersangemessenen Messwerten bewertet und die langfristige Sicherheit bei Patienten, die auf Sapropterin ansprachen, beobachtet. Patienten mit vorhandener neurokognitiver Beeinträchtigung (IQ < 80) wurden nicht in die Studie aufgenommen. 95 Patienten wurden in Teil 1 aufgenommen, und 65 Patienten wurden in Teil 2 aufgenommen. Davon haben 49 (75 %) Patienten die Studie abgeschlossen, und bei 27 (42 %) Patienten wurde in Jahr 7 ein vollständiger IQ-Test (Full Scale IQ, FSIQ) durchgeführt.
Die Durchschnittindizes der diätetischen Kontrolle wurden für alle Altersgruppen zu jedem Zeitpunkt zwischen 133 μmol/l und 375 μmol/l Phenylalanin im Blut beibehalten. Zu Studienbeginn lagen der Bayley-III-Wert (102,3, SD = 9,1, n = 27), der WPPSI-III-Wert (98.8 - 100.4, SD=14.0 - 15.4, n=59) und der WISCIV-Wert (113, SD = 9,8, n = 4) innerhalb des Durchschnittbereichs für die normale Population.
Bei den 62 Patienten, bei denen mindestens zwei FSIQ-Bewertungen durchgeführt wurden, lag das untere Konfidenzintervall von 95 % der durchschnittlichen Veränderung über einen Zeitraum von 2 Jahren mit -1,6 Punkten innerhalb der klinisch erwarteten Variation von ±5 Punkten. Bei der Sapropterin-Langzeittherapie für eine durchschnittliche Laufzeit von 6,5 Jahren bei Kindern unter 7 Jahren zeigten sich keine weiteren Nebenwirkungen. Begrenzte Studien sind bei Patienten im Alter unter 4 Jahren mit BH4-Mangel durchgeführt worden, wobei eine andere Formulierung des gleichen Wirkstoffes (Sapropterin) oder eine nicht zugelassene BH4-Zubereitung verwendet wurde.

Pharmakokinetik

Absorption
Nach oraler Verabreichung der aufgelösten Tablette erfolgt eine rasche Absorption von Sapropterin. Bei Nüchterneinnahme wird die maximale Plasmakonzentration (Cmax) nach 3 bis 4 Stunden erreicht. Geschwindigkeit und Ausmass der Absorption von Sapropterin werden durch die Nahrung beeinflusst. Nach einer fettreichen, kalorienreichen Mahlzeit ist die Absorption von Sapropterin höher als nach Nüchterneinnahme, was im Durchschnitt zu 40-85% höheren maximalen Blutspiegeln führt, die 4 bis 5 Stunden nach der Anwendung erreicht werden.
Therapeutische Sapropterin Dosen führen beim Gesunden zu einem dosisabhängigen Anstieg des BH4-Spiegels auf ein Vielfaches (ca. 20×) des Ausgangswertes. Die mediane Halbwertszeit beträgt ca. 7 Stunden.
Die absolute Bioverfügbarkeit oder die Bioverfügbarkeit nach oraler Anwendung beim Menschen sind nicht bekannt.
Distribution
In präklinischen Studien wurde Sapropterin vornehmlich in die Nieren, die Nebennieren und in die Leber verteilt, was anhand von Gesamt- und reduzierten Biopterinkonzentrationen nachgewiesen wurde. In Ratten wurde nach der intravenösen Gabe von radioaktiv markiertem Sapropterin ein Übergang von Radioaktivität auf die Feten gefunden. Eine vollständige Ausscheidung des Biopterins in die Milch wurde bei Ratten nach intravenöser Applikation nachgewiesen. Keine Zunahme der Gesamtbiopterin-Konzentrationen, weder in den Feten noch in der Milch, zeigte sich bei Ratten nach oraler Gabe von 10 mg/kg Sapropterin.
Metabolismus
Sapropterindihydrochlorid wird primär in der Leber zu Dihydrobiopterin und Biopterin verstoffwechselt. Da Sapropterindihydrochlorid eine synthetisch hergestellte Variante des natürlich vorkommenden 6R-BH4 ist, kann man begründet davon ausgehen, dass es demselben Metabolismus unterliegt, inklusive der zu 6R-BH4-Regeneration.
Elimination
Bei Ratten wird Sapropterindihydrochlorid nach intravenöser Applikation hauptsächlich über den Urin ausgeschieden. Nach oraler Applikation wird es hauptsächlich über den Faeces und nur eine kleine Menge mit dem Urin ausgeschieden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Pharmakokinetik bei verschiedenen Patientengruppen/ KörpergewichtEine populationspharmakokinetische Analyse von Sapropterin bei Patienten in einem Altersbereich von Geburt bis 49 Jahren zeigte, dass das Körpergewicht die einzige Kovariable darstellt, die wesentlich die Clearance oder das Verteilungsvolumen beeinflusst.
Arzneimittelinteraktionen
In-vitro StudienIn vitro hemmte Sapropterin weder CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 oder CYP3A4/5, noch induzierte es CYP1A2, 2B6 oder 3A4/5.
Nach einer In-vitro-Studie besteht die Möglichkeit, dass Sapropterindihydrochlorid das P- Glykoprotein (Pgp) und Breast Cancer Resistance Protein (BCRP) im Darm bei therapeutischer Dosierung hemmt. Zur Hemmung von BCRP ist eine höhere Darmkonzentration von Sapropterin Dipharma erforderlich als zur Hemmung von Pgp, da die hemmende Wirkung im Darm für BCRP (IC50 = 267 µM) niedriger ist als für Pgp (IC50 = 158 µM).
In-vivo StudienBei gesunden Studienteilnehmern hatte die Verabreichung einer Einzeldosis Sapropterin Dipharma mit der maximalen therapeutischen Dosis von 20 mg/kg keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik einer Einzeldosis Digoxin (Pgp-Substrat), die gleichzeitig verabreicht wurde. Basierend auf den In-vitro- und In-vivo- Ergebnissen ist es unwahrscheinlich, dass die gleichzeitige Gabe von Sapropterin Dipharma die systemische Belastung durch Arzneimittel erhöht, die Substrate für BCRP sind.

Präklinische Daten

Präklinische Daten zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität nach Wiederholungsdosen bei Affen sowie zur Reproduktionstoxizität weisen auf keine besonderen Gefahren für den Menschen hin.
Erbrechen wurde sowohl in den Studien zur Sicherheitspharmakologie als auch in den Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe beobachtet. Das Erbrechen wird auf den pH-Wert der Lösung, die Sapropterin enthielt, zurückgeführt.
Toxizität bei wiederholter VerabreichungEine erhöhte Inzidenz einer veränderten mikroskopischen Morphologie der Niere (Sammelröhrchenbasophilie) wurde bei Ratten nach chronischer, oraler Verabreichung von Sapropterin 400 mg/kg/Tag festgestellt. Bei der nächst-niedrigeren Dosis von 40 mg/kg/Tag sowie nach chronischer oraler Verabreichung von 320 mg/kg/Tag bei Krallenaffen wurde kein solcher Effekt beobachtet.
GenotoxizitätSapropterin erwies sich als schwach mutagen in Bakterienzellen und ein Anstieg von Chromosomenaberrationen wurde in Lungen- und Ovarialzellen des chinesischen Hamsters festgestellt. Sapropterin zeigte jedoch keine genotoxischen Effekte im In-vitro Test mit humanen Lymphozyten sowie auch in In-vivo-Maus-Mikronukleustests.
KanzerogenitätIn einer Kanzerogenitätsstudie an Ratten und Mäusen mit oraler Gabe in Dosierungen von bis zu 250 mg/kg/Tag (dem 12,5- bis 50-fachen des therapeutischen Dosisbereichs beim Menschen) wurde keine tumorigene Aktivität festgestellt. Im Rahmen einer 2-jährigen, oralen Kanzerogenitätsstudie mit 250 mg/kg/Tag war die Inzidenz von benignen Nebennieren-Phäochromozytomen bei männlichen Ratten des Stamms Fischer 344 im Vergleich zu Vehikel-behandelten Tieren statistisch signifikant erhöht. Bei der nächst-niedrigeren Dosis von 80 mg/kg/Tag (dem 4- bis 16-fachen des therapeutischen Dosisbereichs beim Menschen) wurde jedoch kein solcher Effekt beobachtet.
ReproduktionstoxizitätStudien zur Teratogenität mit bis zu 400 mg/kg/Tag an Ratten und mit bis zu 600 mg/kg/Tag an Kaninchen ergaben keinen klaren Anhaltspunkt für Teratogenität.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 25 °C lagern.
Nach dem Öffnen innerhalb von 2 Monaten verbrauchen.
Den Behälter fest verschlossen in der Originalverpackung aufbewahren.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Hinweise für die Handhabung
Nicht zutreffend.

Zulassungsnummer

68224 (Swissmedic).

Packungen

Flaschen aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) mit 30 oder 120 Tabletten. [B]

Zulassungsinhaberin

Dipharma SA, 6830 Chiasso

Stand der Information

Oktober 2020