Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
N05CM18
Wirkungsmechanismus
Dexmedetomidin ist ein in hohem Masse selektiver α2-Rezeptor-Agonist mit einer Vielzahl von pharmakodynamischen Eigenschaften. Es hat eine hohe sympatholytische Wirkung durch die reduzierte Freisetzung von Noradrenalin an den sympathischen Nervenenden. Die sedativen Effekte werden über eine reduzierte Aktivierung des Locus caeruleus, dem wichtigsten noradrenergen Kern im Hirnstamm, vermittelt.
Pharmakodynamik
Dexmedetomidin verfügt über eine analgetische und anästhetische/Analgetika-sparende Wirkung. Die kardiovaskuläre Wirkung ist abhängig von der Dosierung; bei niedrigeren Infusionsraten überwiegen die zentralen Effekte und führen zu einer gesenkten Herzfrequenz und einem gesenkten Blutdruck. Bei höheren Dosen dominiert die periphere vasokonstriktive Wirkung, die zu einem erhöhten systemischen Gefässwiderstand und Blutdruck führt, während die bradykarde Wirkung weiterhin verstärkt wird. Als Monotherapie bei gesunden Probanden angewendet ist Dexmedetomidin relativ frei von atemdepressiven Wirkungen.
Klinische Wirksamkeit
Sedierung erwachsener, intensivmedizinisch behandelter Patienten
In den beiden pivotalen Studien mit Sedation in der Intensivpflegestation bis zu 14 Tage wurde nach Einleitung der Sedation mit Propofol oder Midazolam randomisiert auf Dexmedetomidin oder die Kontrolle umgestellt. Der erste primäre Endpunkt war der Anteil der Zeit im erforderlichen Sedationsgrad (RASS 0 bis -3). Im Mittel betrug der Anteil 64,6% vs. 64,7% für Dexmedetomidin, resp. Propofol und 60,7% vs. 56,6% für Dexmedetomidin, resp. Midazolam. Diese Unterschiede waren statistisch nicht signifikant. Obwohl mehr Patienten in den Dexmedetomidin-Gruppen die Studien vorzeitig wegen ungenügender Wirksamkeit beendeten, waren die Studienabbrüche für alle Ursachen insgesamt nicht unterschiedlich im Vergleich mit Propofol oder Midazolam.
Der zweite primäre Endpunkt, die Dauer der mechanischen Beatmung, betrug im Mittel 96,5 Stunden für Dexmedetomidin vs. 117,5 Stunden für Propofol, resp. 123,0 Stunden für Dexmedetomidin vs. 164 Stunden für Midazolam. Diese Differenzen waren statistisch nicht signifikant und auf die Dauer des Aufenthaltes auf der Intensivstation oder der gesamten Hospitalisation hatten sie keinen Einfluss.
Im Vergleich zu beiden Arzneimitteln (Midazolam und Propofol) konnten die Patienten im Allgemeinen leichter geweckt werden, sie waren kooperativer und schneller in der Lage sich mitzuteilen, ob sie unter Schmerzen litten oder nicht. Mit Dexmedetomidin behandelte Patienten wiesen häufiger eine Hypotonie und Bradykardie, jedoch seltener eine Tachykardie auf, als Patienten, denen Midazolam verabreicht wurde, und häufiger eine Tachykardie und mit gleicher Häufigkeit eine Hypotonie auf, als mit Propofol behandelte Patienten.
In Placebo-kontrollierten Studien mit einer postoperativen, intensivmedizinisch behandelten Studienpopulation bis zu 24 Stunden, reduzierte Dexmedetomidin signifikant die Notwendigkeit einer Notfall-Medikation mit Sedativa (Midazolam oder Propofol) als auch mit Opioiden während der Sedierung.
Sedierung bei diagnostisch oder chirurgischen Massnahmen/Wachsedierung
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Dexmedetomidin zur Sedierung nicht-intubierter Patienten vor und/oder während chirurgischen und diagnostischen Eingriffen wurde in zwei randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten, multizentrischen klinischen Studien untersucht:
Studie 1: Patienten unter anästhesiologischer Überwachung bzw. lokaler/regionaler Anästhesie, die sich unterschiedlichen chirurgischen oder anderen medizinischen Eingriffen unterzogen, erhielten randomisiert eine Aufsättigungsinfusion mit entweder Dexmedetomidin 1 Mikrogramm/kg (n=129) oder Dexmedetomidin 0,5 Mikrogramm/kg (n=134) oder Placebo (physiologische Kochsalzlösung, n=63) über 10 Minuten und anschliessend eine Erhaltungsinfusion mit anfänglich 0,6 Mikrogramm/kg/Stunde. Die Erhaltungsinfusion des Studienarzneimittels konnte von 0,2 Mikrogramm/kg/Stunde bis 1 Mikrogramm/kg/Stunde eingestellt werden. Der Anteil der Patienten, die den gewünschten Sedierungsgrad (Observer’s Assessment of Alertness/Sedation Scale ≤4) ohne Einsatz von Midazolam als Rescue-Medikation erreichten, betrug 54% in der Gruppe mit Dexmedetomidin 1 Mikrogramm/kg, 40% in der Gruppe mit Dexmedetomidin 0,5 Mikrogramm/kg, verglichen mit 3% in der Placebo-Gruppe. Der Risikounterschied bezüglich des Anteils, der kein Midazolam als Rescue-Medikation benötigte, betrug für die auf Dexmedetomidin 1 Mikrogramm/kg randomisierten Patienten 48% (95% CI: 37% bis 57%) sowie für die auf Dexmedetomidin 0,5 Mikrogramm/kg randomisierten Patienten 40% (95% CI: 28% bis 48%), jeweils verglichen mit Placebo. Bei der Anwendung von Midazolam als Rescue-Medikation betrug der Median (Bereich) der Dosen 1,5 (0,5 bis 7,0) mg in der Gruppe mit Dexmedetomidin 1 Mikrogramm/kg, 2,0 (0,5 bis 8,0) mg in der Gruppe mit Dexmedetomidin 0,5 Mikrogramm/kg und 4,0 (0,5 bis 14,0) mg in der Placebo-Gruppe. Der Unterschied der Mittelwerte der benötigten Dosis der Rescue-Medikation Midazolam betrug, verglichen mit Placebo, -3,1 mg (95% CI: -3,8 bis -2,5) in der Gruppe mit Dexmedetomidin 1 Mikrogramm/kg sowie -2,7 mg (95% CI: -3,3 bis -2,1) in der Gruppe mit Dexmedetomidin 0,5 Mikrogramm/kg und fiel jeweils zugunsten von Dexmedetomidin aus. Der Median der Zeit bis zur ersten Rescue-Dosis betrug 114 Minuten in der Gruppe mit Dexmedetomidin 1 Mikrogramm/kg, 40 Minuten in der Gruppe mit Dexmedetomidin 0,5 Mikrogramm/kg und 20 Minuten in der Placebo-Gruppe.
Studie 2: Patienten, die sich unter Lokalanästhesie einer fiberoptischen Wachintubation vor chirurgischen oder diagnostischen Massnahmen unterzogen, wurden randomisiert und erhielten entweder eine Aufsättigungsinfusion mit Dexmedetomidin 1 Mikrogramm/kg (n=55) oder Placebo (physiologische Kochsalzlösung, n=50) über 10 Minuten, gefolgt von einer festgelegten Erhaltungsinfusion von 0,7 Mikrogramm/kg/Stunde. Um einen Sedierungsgrad nach Ramsay Sedation Scale ≥2 zu erhalten, benötigten 53% der Patienten, die 1 Mikrogramm/kg Dexmedetomidin erhielten keine Rescue-Medikation mit Midazolam, versus 14% der Patienten, die Placebo erhielten. Der Risikounterschied bezüglich des Anteils, der kein Midazolam als Rescue-Medikation benötigte, betrug für die auf Dexmedetomidin randomisierten Patienten 43% (95% CI: 23% bis 57%), verglichen mit Placebo. Die mittlere Dosis der benötigten Rescue-Medikation Midazolam betrug 1,1 mg in der Dexmedetomidin-Gruppe und 2,8 mg in der Placebo-Gruppe. Der Unterschied der Mittelwerte der benötigten Dosis der Rescue-Medikation Midazolam betrug, verglichen mit Placebo, -1,8 mg (95% CI: -2,7 bis -0,86) in der Gruppe mit Dexmedetomidin und fiel zugunsten von Dexmedetomidin aus.
Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten
Dexmedetomidine Baxter 100 µg/ml darf nur bei Erwachsenen (älter als 18 Jahre) angewendet werden.