Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01EA02
Wirkungsmechanismus
Dasatinib hemmt die Aktivität der BCR-ABL-Kinase, der Kinasen der SRC-Familie sowie von c-Kit, der Ephrin-Rezeptorkinasen (EPH) und der PDGFβ-Rezeptorkinase. Dasatinib bindet an die aktive und inaktive Konformation des BCR-ABL-Enzymes.
Pharmakodynamik
In vitro ist Dasatinib in leukämischen Zelllinien aktiv, welche gegen Imatinib empfindlich und resistent sind.
Dasatinib hemmt ebenso die Proliferation und induziert die Apoptose in Zellen anderer Tumorarten (u.a. Brust-, Lungen-, Prostataund Kolonkarzinom). Dasatinib tötet Krebszellen mit aktivierenden Mutationen des c-Kits ab.
Zur Resistenzentwicklung gibt es bisher keine Erfahrungen.
Klinische Wirksamkeit
Chronische Phase CML – neu diagnostiziert:
In einer offenen, randomisierten Phase III Studie wurden 519 Erwachsene mit neu diagnostizierter CML in der chronischen Phase mit Dasatinib 100 mg einmal täglich oder Imatinib 400 mg einmal täglich behandelt. Der primäre Endpunkt war der Anteil an bestätigtem kompletten zytogenetischen Ansprechen (confirmed complete cytogenetic response, cCCyR) innerhalb von 12 Monaten.
Zu Studienbeginn (Baseline) war die Verteilung des Hasford Scores in den Dasatinib und Imatinib Behandlungsgruppen ähnlich (tiefes Risiko 33% und 34%, mittleres Risiko 48% und 47%, hohes Risiko 19% und 19%).
Innerhalb von 12 Monaten betrug der Anteil an cCCyR (definiert als Ansprechen bei zwei aufeinander folgenden Bestimmungen mit mindestens 28 Tagen Abstand) bei Dasatinib 76,8% gegenüber 66,2% bei Imatinib (p<0,007) und der Anteil an unbestätigtem CCyR (basierend auf einer einzelnen zytogenetischen Knochenmarksanalyse) betrug 85,3% gegenüber 73,5%. Der Anteil an relevantem molekularem Ansprechen (definiert als BCR-ABL Raten ≤1% mittels RQ-PCR in Proben von peripherem Blut, international standardisiert) betrug 52,1% für Dasatinib und 33,8% für Imatinib (p<0,00003).
Nach einem Followup von 60 Monaten, betrug die mediane Zeit bis zum cCCyR 3,1 Monate in der Dasatinib-Gruppe und 5,8 Monate in der Imatinib-Gruppe. Die mediane Zeit bis zur major molecular response (MMR) betrug 9,3 Monate und 15,0 Monate. Die prozentuale Ansprechrate mit einer cCCyR betrug bei Dasatinib vs. Imatinib nach 3 Monaten 54% vs. 30%, nach 6 Monaten 70% vs. 56% und nach 9 Monaten 75% vs. 63%, nach 24 Monaten 80% vs.74%, nach 36 Monaten 83% vs. 77%, nach 48 Monaten 83% vs.79% und nach 60 Monaten 83% vs. 79%. Nach 60 Monaten ist die kumulative Rate eines vollständigen molekularen Ansprechens (mindestens eine 4,5-log Reduktion von BCR-ABL) bei Dasatinib 44% vs. 34% bei Imatinib.
Die Rate der major molecular response (MMR) in jeder Risikogruppe, bestimmt anhand des Hasford-Scores, war zu jeder Zeit in der Dasatinib-Gruppe im Vergleich zur Imatinib-Gruppe höher (geringes Risiko: 90% vs. 69%; mittleres Risiko: 71% vs. 65%; hohes Risiko: 67% vs. 54%). Die Progression der Krankheit wurde definiert als Anstieg der weissen Blutkörperchen trotz angemessener therapeutischer Behandlung, Verlust der CHR, der CyR oder der CCyR, Progression zur akzelerierten Phase oder Blastenkrise, oder Tod. Die geschätzten 60-Monatsraten des PFS waren 88,9% (CI: 84,0%-92,4%) bzw. 89,2% (CI: 84,3%-92,7%) in der Dasatinibund der Imatinib-Behandlungsgruppe. Ein Übergang in die akzelerierte Phase oder die Blastenkrise geschah weniger häufig bei mit Dasatinib behandelten Patienten (n=8; 3,1%) als bei mit Imatinib behandelten Patienten (n=15; 5,8%). Die geschätzten 60-Monats-Überlebensraten bei mit Dasatinib und Imatinib behandelten Patienten betrugen 90,9% (CI:86.6%-93,8%) bzw. 89,6% (CI:85,2%-92,8%).
Nach mindestens 60-monatiger Nachbeobachtung gab es zwischen der Dasatinibund der Imatinib-Gruppe keinen Unterschied in Bezug auf das Gesamtüberleben (overall survival, OS) (HR 1,01; 95% KI: 0,58–1,73; p=0,9800) oder das progressionsfreie Überleben (progression-free survival, PFS) (HR 1,00; 95% KI: 0,58–1,72; p =0,9998).
Bei Patienten unter Dasatinib-Therapie wurden die Mutationen T315l, F317I/L und V299L entdeckt.
Eine randomisierte, vergleichende und vier offene, nicht komparative klinische Phase-II-Studien wurden bei Patienten mit Ph+ CML (in der chronischen Phase, akzelerierten Phase und Blastenkrise) durchgeführt, welche gegenüber Imatinib progredient oder resistent wurden oder eine signifikante Toxizität entwickelten.
Chronische Phase CML:
In der vergleichenden Phase-II-Studie bei 150 Patienten mit Progression oder Resistenz nach Vorbehandlung mit 400 oder 600 mg Imatinib wurde die Behandlung mit Dasatinib 2x 70 mg täglich oder Imatinib 2× 400 mg täglich verglichen, wobei 33% der Patienten mit Imatinib 400 mg täglich, 2% mit 500 mg täglich und 64% mit 600 mg täglich vorbehandelt wurden. In der Interimanalyse der Studie nach 3 Monaten betrug das relevante zytogenetische Ansprechen (MCyR) (Primärendpunkt) bei Dasatinib vs. Imatinib 36% vs. 29%, das komplette zytogenetische Ansprechen (CCyR) 22% vs. 8% und das komplette hämatologische Ansprechen (CHR) 93% vs. 82%.
Nach längerer Behandlung und Follow-Up vor Wechsel der Behandlung (Mittelwert 24 Monate) erreichten 53% der mit Dasatinib behandelten Patienten und 33% der mit Imatinib behandelten Patienten eine MCyR. Ein komplettes zytogenetisches Ansprechen (CCyR) erreichten 44% der Dasatinibund 18% der Imatinib-behandelten Patienten.
Der Anteil von Patienten mit relevantem molekularem Ansprechen (MMR, definiert als BCR-ABL/Kontrolltranskripte ≤0.1% ermittelt mittels RQ-PCR in peripheren Blutproben) vor Übertreten in den anderen Behandlungsarm betrug 29% unter Dasatinib und 12% unter Imatinib.
Chronische Phase CML, bei Progression, Resistenz oder signifikanter Toxizität unter Imatinib:
387 Patienten, wovon 288 resistent oder progredient waren und 72% mit über 600 mg Imatinib täglich behandelt wurden, und 99 Patienten, die signifikante Toxizitäten unter 400 mg Imatinib täglich entwickelten, wurden untersucht. 53% der Patienten waren über mehr als 3 Jahre mit Imatinib behandelt worden. Nach einem Followup von mindestens 24 Monaten betrug die MCyR bei den resistenten und progredienten Patienten 55% und bei den Patienten, die eine signifikante Toxizität unter Imatinib entwickelten 82%, die CCyR betrug 45% respektive 78% und die CHR 90% respektive 94%.
38% der in der Studie eingeschlossenen Patienten zeigten total 45 verschiedene BCR-ABL Mutationen. Patienten mit BCR-ABL Mutationen, welche mit Imatinib-Resistenz in Verbindung gebracht werden, erreichten ein komplettes hämatologisches Ansprechen oder eine MCyR, ausser bei der Mutation T315I. Die Anteile an MCyR während 2 Jahren waren bei Patienten mit baseline BCR-ABL Mutationen, P-Loop Mutationen oder keinen Mutationen ähnlich (63%, 61% und 62%).
Der Anteil an Patienten mit MMR lag nach 24 Monaten bei 45% (35% der Imatinib-resistenten Patienten und 74% der Patienten mit Unverträglichkeit gegenüber Imatinib).
Akzelerierte Phase CML, bei Progression, Resistenz oder signifikanter Toxizität unter Imatinib:
174 Patienten, wovon 161 resistent oder progredient waren, und 13 Patienten, die signifikante Toxizitäten unter 400 mg Imatinib täglich entwickelten, wurden untersucht. Bei 56% der Patienten fand sich eine Mutation in BCR-ABL. 59% der Patienten wurden über mehr als 3 Jahre mit Imatinib behandelt. Nach einem Followup von mindestens 24 Monaten betrug das relevante hämatologische Ansprechen (MaHR) bei den resistenten und progredienten Patienten 64%, bei den Patienten, die eine signifikante Toxizität unter Imatinib entwickelten, 69%. Die CHR lag bei 50% respektive 54%. Allgemein lag die MCyR bei 40%, die CCyR bei 33%.
Myeloische Blastenkrise CML, bei Progression, Resistenz oder signifikanter Toxizität unter Imatinib:
109 Patienten, wovon 99 resistent oder progredient waren, und 10 Patienten, die signifikante Toxizitäten unter Imatinib entwickelten, wurden untersucht. Bei 41% der Patienten fand sich eine Mutation in BCR-ABL. Nach einem Followup von mindestens 24 Monaten betrug die MaHR bei den 109 Patienten zusammengefasst 33%, die CHR 26%. Allgemein lag die MCyR bei 34%, die CCyR bei 27%.
Lymphoide Blastenkrise CML und Ph+ ALL, bei Progression, Resistenz oder signifikanter Toxizität unter Imatinib:
48 Patienten in der lymphoiden Blastenkrise der CML, wovon 42 resistent oder progredient waren, und 6 Patienten, die signifikante Toxizitäten unter Imatinib entwickelten, wurden untersucht. Bei 64% der Patienten fand sich eine Mutation in BCR-ABL. Nach einem Followup von mindestens 24 Monaten betrug die MaHR bei den 48 Patienten zusammengefasst 35%, die CHR 29%. Allgemein lag die MCyR bei 52%, die CCyR bei 46%.
Zusätzlich wurden 46 Patienten mit Ph+ ALL, wovon 44 resistent oder progredient waren, und 2 Patienten, die signifikante Toxizitäten unter Imatinib entwickelten, untersucht. Nach einem Followup von mindestens 24 Monaten betrug die MaHR bei den 46 Patienten zusammengefasst 41%, die CHR 35%. Allgemein lag die MCyR bei 57%, die CCyR bei 54%. Nach 24 Monaten betrug das relevante molekulare Ansprechen (MMR) 52% (alle 25 behandelten Patienten erreichten eine CCyR). Die mediane Dauer der MaHR betrug 8 Monate. Das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) betrug 3 Monate, das mediane Gesamtüberleben (OS) 8 Monate.
Patienten mit einer nachgewiesenen Mutation in BCR-ABL sprachen mit Ausnahme der Mutation T315I in allen klinischen Studien auf die Behandlung von Dasatinib an.
In zwei randomisierten, offenen Studien wurde die Wirksamkeit von Dasatinib bei einmal täglicher Einnahme mit 2× täglicher Einnahme verglichen. Die unten beschriebenen Resultate basieren auf einem Followup von mindestens 24 und 60 Monaten nach Beginn der Dasatinib Therapie.
Chronische Phase CML, bei Progression, Resistenz oder signifikanter Toxizität unter Imatinib:
670 Patienten, wovon 497 progredient oder resistent waren, und 173 Patienten, die signifikante Toxizitäten unter Imatinib Behandlung entwickelten, wurden untersucht. Die Patienten wurden auf die 100 mg einmal täglich, die 140 mg einmal täglich, die 50 mg 2× täglich und die 70 mg 2× täglich Gruppe randomisiert. Die mediane Behandlungsdauer betrug etwa 29 Monate.
In Bezug auf MCyR, CCyR und CHR konnte eine vergleichbare Wirksamkeit (Non-Inferiority) für die einmal tägliche Einnahme im Vergleich zur 2× täglichen Einnahme gezeigt werden. MCyR wurde bei 59% (CCyR bei 44%), CHR bei 89% und MMR bei 72% der Imatinib-resistenten Patienten unter Behandlung mit 100 mg Dasatinib 1× täglich erreicht; das Ansprechen war dauerhaft. PFS und OS waren über alle vier Behandlungsgruppen ähnlich. Das mittlere Gesamtüberleben wurde bei keinem der vier Behandlungsarme erreicht.
MCyR wurde bei 77%, CCyR bei 67% und MMR bei 64% der Patienten unter Behandlung mit 100 mg Dasatinib 1× täglich erreicht, welche eine signifikante Toxizität unter Imatinib entwickelt hatten. Die MMR betrug 55% bei einem Followup von 7 Jahren. Bei Patienten mit Resistenz gegen Imatinib lag die MMR bei 43% bei einem Follow up über mindestens 7 Jahre. Die Raten des geschätzten PFS und die Rate des OS betrugen in dieser Population jeweils 39% (95%Cl:[29%- 49%]) bzw. 63% (95%Cl:[53%-71%]).
Das Auftreten von Pleuraergüssen und kongestiver Herzinsuffizienz/Herzfunktionsstörungen war geringer für Patienten unter Behandlung mit Dasatinib 100 mg einmal täglich (jeweils 7% und 0%) gegenüber jenen unter Behandlung mit Dasatinib 70 mg 2× täglich (jeweils 16% und 3%). Grad 3/4 Myelosuppressionen wurden etwas weniger oft unter 100 mg einmal täglich beobachtet (Neutropenie 33% gegenüber 42%, Thrombozytopenie 22% gegenüber 37%, Anämie 10% gegenüber 16%).
Fortgeschrittene Phase CML, bei Progression, Resistenz oder signifikanter Toxizität unter Imatinib:
611 Patienten wurden entweder auf die einmal täglich 140 mg Dasatinib Gruppe oder auf die 2× täglich 70 mg Dasatinib Gruppe randomisiert. Bei einer durchschnittlichen Behandlungsdauer von ca. 6 Monaten konnte eine vergleichbare Wirksamkeit (Non-Inferiority) im Bezug auf MaHR bei der einmal täglichen Behandlung und der 2× täglichen Behandlung gezeigt werden. In der Gruppe mit 140 mg Dasatinib 1× täglich wurde eine MaHR bei 66% der Patienten in fortgeschrittenen Phasen der CML, bei 28% der Patienten in myeloischen Blastenkrisen der CML und bei 42% der Patienten in lymphoiden Blastenkrisen der CML erreicht. MCyR wurde bei jeweils 39%, 28% und 52% der Patienten erreicht.
Die mediane Dauer der MaHR wurde in der fortgeschrittenen Phase der CML nicht erreicht. Sie betrug 8 Monate für die myeloische Blastenkrise der CML und 5 Monate für die lymphoide Blastenkrise der CML. Das mediane PFS betrug jeweils 25 Monate, 4 Monate und 5 Monate. Das mediane Gesamtüberleben wurde in der fortgeschrittenen Phase der CML nicht erreicht. Es betrug 8 Monate für die myeloische Blastenkrise der CML und 11 Monate für die lymphoide Blastenkrise der CML.
Ph+ ALL:
Bei Patienten mit Ph+ ALL, welche Dasatinib 140 mg 1× täglich erhielten, wurde eine MaHR bei 38%, CHR bei 33%, MCyR bei 70% und CCyR bei 50% erreicht. Die mediane Dauer der MaHR betrug 5 Monate. Das mediane PFS und mediane Gesamtüberleben betrugen 4 Monate und 7 Monate.
Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten
CML bei pädiatrischen Patienten
Unter 130 Patienten mit CML in der chronischen Phase (CML-CP), die in zwei pädiatrischen Studien behandelt wurden, einer offenen, nicht randomisierten Phase-I-Dosisfindungsstudie und einer offenen, nicht randomisierten Phase-II-Studie, wurden 84 Patienten (ausschliesslich aus der Phase-II-Studie) mit CML-CP neu diagnostiziert und 46 Patienten (17 Patienten aus der Phase-I-Studie und 29 Patienten aus der Phase-II-Studie) waren resistent oder intolerant gegenüber der vorherigen Behandlung mit Imatinib. 97 der 130 Kinder und Jugendlichen mit CML-CP wurden einmal täglich mit Dasatinib Tabletten 60 mg/m2 behandelt (die Höchstdosis für Patienten mit hohem BSA betrug 100 mg einmal täglich). Die Patienten wurden bis zum Fortschreiten der Krankheit oder inakzeptabler Toxizität behandelt.
Die wichtigsten Wirksamkeitsendpunkte waren: vollständiges zytogenetisches Ansprechen (complete
cytogenetic response = CCyR), relevantes zytogenetisches Ansprechen (major cytogenetic response = MCyR) und relevantes molekulares Ansprechen (major molecular response = MMR). Ergebnisse werden in Tabelle 6 dargestellt.

a Patienten aus der Phase-II-Studie bei Kindern und Jugendlichen mit neu diagnostizierter CML-CP, die Tabletten zum Einnehmen erhielten
b Patienten aus der Phase-I- und Phase-II-Studie bei Kindern und Jugendlichen mit Imatinib-resistenter oder intoleranter CML-CP, die Tabletten zum Einnehmen erhielten
In der Phase-I-Studie bei Kindern und Jugendlichen betrug die mediane Dauer des PFS nach mindestens 7 Jahren Beobachtungsdauer bei den 17 Patienten mit Imatinib-resistenter oder intoleranter CML-CP 53,6 Monate und die OS-Rate lag bei 82,4%.
In der Phase-II-Studie bei Kindern und Jugendlichen, in der die Tablettenformulierung gegeben wurde, betrug die geschätzte PFS-Rate nach 24-Monaten bei den 51 Patienten mit neu diagnostizierter CML-CP 94,0% (82,6; 98,0) und 81,7% (61,4; 92,0) bei den 29 Patienten mit Imatinib-resistenter/ -intoleranter CML-CP. Nach einer Beobachtungsdauer von 24 Monaten betrug das Gesamtüberleben (OS) bei neu diagnostizierten Patienten 100% und 96,6% bei Imatinib-resistenten oder -intoleranten Patienten.
In der Phase-II-Studie bei Kindern und Jugendlichen erlitten 1 neu diagnostizierter Patient und 2 Imatinib-resistente oder intolerante Patienten einen Progress zur CML-Blastenkrise (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
33 neu diagnostizierte Kinder und Jugendliche mit CML CP erhielten Dasatinib Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen in einer Dosis von 72 mg/m2. Diese Dosis entspricht einer um 30% geringeren Exposition verglichen mit der empfohlenen Dosis. Nach 12 Monaten betrug bei diesen Patienten das komplette zytogenetische Ansprechen (CCyR) 87,9% [95% CI: (71,8-96,6)] und das relevante molekulare Ansprechen (MMR) 45,5% [95% CI: (28,1-63,6)].
Unter den mit Dasatinib behandelten Kindern und Jugendlichen mit CML-CP, die zuvor mit Imatinib behandelt wurden, wurden am Ende der Behandlung folgende Mutationen festgestellt: T315A, E255K und F317L. Allerdings wurden E255K und F317L auch bereits vor Behandlungsbeginn festgestellt. Bei neu diagnostizierten CML-CP-Patienten wurden am Ende der Behandlung keine Mutationen festgestellt.
ALL bei pädiatrischen Patienten
Die Wirksamkeit von Dasatinib in Kombination mit Chemotherapie wurde in einer pivotalen Studie an Kindern und Jugendlichen mit neu diagnostizierter Ph+ ALL ab einem Alter von einem Jahr untersucht.
In dieser multizentrischen, historisch-kontrollierten Phase-II-Studie von Dasatinib zusätzlich zur Standard-Chemotherapie wurden 106 Kinder und Jugendliche mit neu diagnostizierter Ph+ ALL, darunter 104 Patienten mit bestätigter Ph+ ALL, mit Dasatinib in einer Tagesdosis von 60 mg/m2 in Kombination mit Chemotherapie in einem kontinuierlichen Dosierungsschema über einen Zeitraum von bis zu 24 Monaten behandelt. 82 Patienten erhielten ausschliesslich Dasatinib-Filmtabletten und 24 Patienten erhielten mindestens einmal Dasatinib Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen. Von den 24 Patienten erhielten 8 Patienten ausschliesslich Dasatinib Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen. Das Backbone-Chemotherapie-Regime war das gleiche wie in der AIEOP-BFM-ALL-2000-Studie (chemotherapeutisches Standard-Multi-Agent- Chemotherapie-Protokoll). Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren das Ereignisfreie-Überleben (eventfree survival = EFS) nach 3 Jahren, welches bei 65,5% (55,5; 73,7) lag.
Die durch Ig/TCR-Umlagerung ermittelte minimale Resterkrankung (minimal residual disease = MRD) am Ende der Konsolidierung betrug bei allen behandelten Patienten 71,7%. Bei den 85 Patienten mit auswertbaren Ig/TCR-Bewertungen betrug die Schätzung 89,4%. Die MRD-Negativitätsraten am Ende der Induktion und der Konsolidierung, gemessen anhand von Durchflusszytometrie, betrugen 66,0% bzw. 84,0%.