Pharmakokinetik

Absorption
Dasatinib wird nach oraler Anwendung rasch resorbiert, wobei innerhalb von 0,5 bis 6 Stunden Höchstkonzentrationen im Plasma erreicht werden. Daten zur absoluten Bioverfügbarkeit liegen nicht vor. Die Bioverfügbarkeit wird durch die Nahrung nicht beeinflusst. Der Anstieg der mittleren Exposition (AUCτ) verhält sich über einen Dosisbereich von 15 mg bis 240 mg täglich hinweg etwa dosisproportional.
Bei gesunden erwachsenen Probanden, denen 30 Minuten nach einer stark fetthaltigen Mahlzeit eine 100 mg-Dosis Dasatinib gegeben wurde, zeigte sich eine Zunahme der mittleren AUC von Dasatinib um 14%. Eine fettarme Mahlzeit 30 Minuten vor der Einnahme von Dasatinib resultierte in 21% Zunahme der mittleren AUC von Dasatinib. Die beobachteten Auswirkungen der Mahlzeiten stellen keine klinisch relevante Änderung der Exposition dar.
Distribution
Das scheinbare Verteilungsvolumen beträgt etwa 2'505 l. Die Bindung an Plasmaproteine ist mit ca. 96% hoch. Daten zur Liquorgängigkeit liegen nicht vor.
Metabolismus
Dasatinib wird stark metabolisiert. Charakterisiert sind 17 Metabolite. Die wesentlichsten Schritte sind eine Hydroxylierung über CYP3A4, N-Oxidation über FMO3 (der NO-Metabolit M5 macht beim Menschen im Urin 39.8%, aber nur etwa 3% im Plasma aus) und Glucuronidierung. Alle Metabolite sind inaktiv.
Elimination
Die Ausscheidung erfolgt über die Faeces, vorwiegend in Form von Metaboliten (19% der Dosis in den Faeces sind unverändertes Dasatinib, 36.6% der über CYP3A4 gebildete Metabolit M20). Die mittlere terminale Eliminationshalbwertszeit liegt bei 5-6 Stunden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Untersuchungen bei Patienten mit Niereninsuffizienz liegen nicht vor.
Bei älteren Patienten wurden keine klinisch relevanten altersbedingten pharmakokinetischen Unterschiede beobachtet.
Kinder und Jugendliche
Die Pharmakokinetik der Tablettenformulierung von Dasatinib wurde bei 72 Kindern und Jugendlichen mit rezidivierender oder refraktärer Leukämie oder soliden Tumoren bei orale Dosen im Bereich von 60 bis 120 mg/m2 einmal täglich und von 50 bis 110 mg/m2 zweimal täglich untersucht. Die Daten von 2 Studien wurden gepoolt und zeigten, dass Dasatinib schnell absorbiert wurde. Über alle Dosisstufen und Altersgruppen hinweg lag die beobachtete mittlere Tmax zwischen 0,5 und 6 Stunden und die mittlere Halbwertszeit zwischen 2 bis 5 Stunden. Die Dasatinib-PK zeigte, dass bei Kindern und Jugendlichen eine Dosisproportionalität mit einer dosisabhängigen Zunahme der Exposition beobachtet wurde. Es gab keinen signifikanten Unterschied der Dasatinib-PK zwischen Kindern und Jugendlichen. Die geometrischen Mittelwerte von dosis-normalisiertem Dasatinib Cmax, AUC (0-T) und AUC (INF) schienen bei Kindern und Jugendlichen bei unterschiedlichen Dosierungen ähnlich zu sein. Eine PPK-Modell-basierte Simulation prognostizierte, dass die in der Rubrik «Dosierung/Anwendung» beschriebene körpergewichtsbasierte Dosisempfehlung für Tabletten eine ähnliche Exposition wie bei einer Tablettendosis von 60 mg/m2 erwarten lässt.
In einer pädiatrischen Pharmakokinetik-Studie war die Dosis-normalisierte Dasatinib-Exposition (Cavg, Cmin und Cmax) zwischen 21 Patienten mit CP-CML und 16 Patienten mit Ph+ ALL ähnlich.
Die Bioverfügbarkeit von dispergierten Tabletten bei pädiatrischen Patienten wurde auf 36% niedriger geschätzt als die von unversehrten Tabletten.