Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Myelosuppression
Die häufigsten und dosislimitierenden unerwünschten Wirkungen von Dasatinib sind Neutropenie Grad 3/4 und Thrombozytopenie Grad 3/4. Bei erwachsenen Patienten und Kindern und Jugendlichen mit CML in der chronischen Phase sollte während 12 Wochen alle 2 Wochen und anschliessend alle 3 Monate, oder wie klinisch angezeigt, ein grosses Blutbild angefertigt werden. Bei Patienten mit CML in der akzelerierten Phase sowie bei Patienten mit Ph+ ALL sollte während der ersten beiden Monaten wöchentlich und anschliessend monatlich, oder wie klinisch angezeigt, ein grosses Blutbild angefertigt werden.
Die Knochenmarksuppression ist in der Regel reversibel und kann meist durch ein vorübergehendes Absetzen von Dasatinib Zentiva oder eine Dosisreduktion unter Kontrolle gebracht werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bei Kindern und Jugendlichen mit Ph+ ALL, die mit Dasatinib in Kombination mit einer Chemotherapie behandelt werden, sollte vor Beginn jeder Chemotherapie und falls klinisch angezeigt ein komplettes Blutbild erstellt werden. Während der Konsolidierungsblöcke der Chemotherapie, sollte alle zwei Tage bis zur Genesung ein komplettes Blutbild erstellt werden.
Erfahrungen bei Patienten mit Knochenmarktransplantation nach Dasatinib Zentiva liegen bisher nicht vor.
Blutungen
Bei Patienten mit CML in der chronischen Phase kam es bei 5 Patienten (<1%) unter Dasatinib in der empfohlenen Dosis (n=548) zu Grad 3/4 Blutungen. Bei Patienten mit CML in der akzelerierten Phase sowie bei Patienten mit Ph+ ALL kam es bei <1% der Patienten zu schweren ZNS-Blutungen (einschliesslich solcher mit tödlichem Ausgang) unter Dasatinib in der empfohlenen Dosis (n=304). Grad 3/4 gastrointestinale Hämorrhagien (einschliesslich solcher mit tödlichem Ausgang) traten bei 6% der Patienten auf und erforderten im Allgemeinen ein Absetzen der Behandlung sowie Transfusionen. Bei 2% der Patienten wurden andere Grad 3/4 Blutungen verzeichnet. In klinischen Studien waren die Ereignisse im Zusammenhang mit Blutungen in der Mehrzahl typischerweise mit Grad 3/4 Thrombozytopenie assoziiert.
Vorsicht ist geboten, wenn Dasatinib gleichzeitig mit anderen das Blutungsrisiko erhöhenden Arzneimitteln verabreicht wird.
Flüssigkeitsretention
In klinischen Studien wurde über Grad 3/4 Flüssigkeitsretention (Pleuraund Perikardergüsse, Lungenödeme und pulmonale Hypertonie) berichtet. Bei neu auftretender oder sich verschlimmernder Atemnot bei Anstrengung oder in Ruhe, bei Brustschmerzen beim Atmen oder bei trockenem Husten sollte eine unverzügliche Abklärung und angepasste Behandlung erfolgen. Eine Dosisänderung ist in Erwägung zu ziehen. Ältere Patienten sollten eng überwacht werden. Es wurden auch Fälle von Chylothorax bei Patienten mit Pleuraerguss berichtet (siehe unerwünschte Wirkungen).
Pulmonale arterielle Hypertonie (PAH)
Das Auftreten von pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) wurde mit der Behandlung von Dasatinib in Verbindung gebracht. Die Diagnosestellung erfolgte teilweise mittels Rechtsherzkatheter. Die PAH trat in diesen Fällen nach Beginn der Dasatinib-Therapie bis zu einem Zeitraum von mehr als einem Jahr auf. Patienten, bei denen eine PAH während der Behandlung mit Dasatinib diagnostiziert wurde, nahmen häufig Begleitmedikationen oder wiesen zusätzlich zur bestehenden Krebserkrankung Komorbiditäten auf.
Patienten sollten vor Behandlungsbeginn mit Dasatinib auf Anzeichen und Symptome einer bestehenden kardiopulmonalen Erkrankung untersucht werden. Patienten, bei denen nach Behandlungsbeginn Dyspnoe und Ermüdung auftreten, sollten differentialdiagnostisch auf bekannte Ätiologie, einschliesslich Pleuraerguss, Lungenödem, Anämie oder Lungeninfiltration, untersucht werden. Während dieser Abklärung sind die Empfehlungen zum Behandlungsmanagement von nicht-hämatologischen Nebenwirkungen (siehe «Dosierung/Anwendung») zu beachten. Falls die Nebenwirkung schwerwiegender Natur ist, muss die Behandlung unterbrochen werden, bis die Nebenwirkung abgeklungen oder eine Besserung eingetreten ist. Die Diagnose PAH soll ohne Zeitverzögerung gestellt bzw. ausgeschlossen und Nachuntersuchungen sollen gemäss den Standardrichtlinien erstellt werden. Wenn sich eine PAH bestätigt, sollte Dasatinib dauerhaft abgesetzt werden.
Einige Patienten mit einer PAH unter Dasatinib Therapie zeigten nach Absetzen von Dasatinib eine Verbesserung der hämodynamischen und klinischen Parameter.
QT-Verlängerung
Eine QT-Verlängerung wurde in klinischen Studien beobachtet. Nach 5-jähriger Nachbeobachtung im Rahmen der klinischen Phase-3-Studie bei neu diagnostizierter chronischer myeloischer Leukämie (CML) in der chronischen Phase trat bei je 1 Patienten (<1%) in der Dasatinib-Behandlungsgruppe (n=258) und der Imatinib-Behandlungsgruppe (n=258) eine QTc-Verlängerung auf, die als unerwünschte Reaktion berichtet wurde. Die medianen Änderungen des QTcF im Vergleich zur Baseline betrugen 3,0 msec in Dasatinibund 8,2 msec in Imatinib-behandelten Patienten. Ein Patient (<1%) in jeder Gruppe hatte eine QTcF >500 msec. Bei 865 Patienten, welche in Phase II klinischen Studien mit Dasatinib behandelt wurden, betrug die mittlere Verlängerung des QTc-Intervalls (QTcF-Zunahme) gegenüber Baseline 4-6 msec; das obere 95% Konfidenzinterval für alle mittleren Verlängerungen gegenüber Baseline betrug <7 msec. Bei 15 der 2182 Patienten (<1%) mit Resistenz oder signifikanter Toxizität unter Therapie mit Imatinib, welche Dasatinib in den klinischen Studien erhalten hatten, wurde eine QTc-Verlängerung als unerwünschte Wirkung berichtet. 21 der 2182 Patienten (1%) hatten eine QTcF >500 msec ohne klinische Symptomatik. Vor Beginn der Behandlung sollte daher eine Abklärung durch ein Elektrokardiogramm erfolgen. Bei Patienten mit kongenitalem Long-QT-Syndrom oder bei gleichzeitiger Behandlung mit QT-verlängernden Arzneimitteln oder Antiarrhythmika sollte Dasatinib nur mit sehr grosser Vorsicht angewandt werden. Elektrolytstörungen wie Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie sollten vorher korrigiert werden.
Leberinsuffizienz
Basierend auf den Resultaten einer Einzeldosis Pharmakokinetik-Studie bei Probanden mit Leberinsuffizienz Child Pugh B und C können Patienten mit milder, mittlerer und schwerer Leberinsuffizienz die gleiche Startdosis erhalten wie Patienten ohne Leberinsuffizienz. Aufgrund der limitierten Datenlage soll Dasatinib Zentiva bei Patienten mit Leberinsuffizienz aber mit Vorsicht angewendet werden.
Unerwünschte Wirkungen am Herzen
Dasatinib wurde in einer randomisierten Studie bei 519 Patienten mit neu diagnostizierter CML in der chronischen Phase untersucht, welche Patienten mit bestehenden Herzkrankheiten einschloss. Kongestive Herzinsuffizienz, Perikarderguss, Herzrhythmusstörungen, Herzrasen, QT-Verlängerung und Myokardinfarkt (einschliesslich solcher mit tödlichem Ausgang) wurden bei Patienten unter Behandlung mit Dasatinib gemeldet. Unerwünschte Wirkungen am Herzen waren in Patienten mit Risikofaktoren oder Herzkrankheiten in der Krankheitsgeschichte häufiger (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten mit Risikofaktoren oder vorangegangenen Herzkrankheiten sollten engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer Herzinsuffizienz überwacht und entsprechend beurteilt und behandelt werden.
Patienten mit einer unkontrollierten oder relevanten Herzkreislauferkrankung wurden nicht in die klinischen Studien aufgenommen. Daher sollten diese Patienten mit Vorsicht behandelt werden.
Kontrazeption
Sexuell aktive Männer und Frauen, die Dasatinib Zentiva einnehmen, sollen zuverlässige kontrazeptive Massnahmen ergreifen. Dasatinib Zentiva kann Schäden am Embryo verursachen.
Schwere dermatologische Reaktionen
Einzelfälle von schweren mukokutanen dermatologischen Reaktionen, einschliesslich Stevens-Johnson-Syndrom und Erythema multiforme, sind in Zusammenhang mit der Anwendung von Dasatinib berichtet worden. Bei Patienten, welche eine schwere mukokutane Reaktion während der Behandlung mit Dasatinib Zentiva zeigen, soll Dasatinib Zentiva dauerhaft abgesetzt werden, falls keine andere Ursache identifiziert werden kann.
Thrombotische Mikroangiopathie (TMA)
BCR-ABL-Tyrosinkinase-Inhibitoren wurden mit thrombotischer Mikroangiopathie (TMA) in Verbindung gebracht, einschliesslich Einzelfallberichten zu Dasatinib (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Wenn bei einem Patienten, der Dasatinib Zentiva erhält, Labor- oder klinische Befunde auftreten, welche mit einer TMA in Verbindung stehen, sollte die Behandlung mit Dasatinib Zentiva abgebrochen werden und die TMA einschliesslich der ADAMTS13-Aktivität und anti-ADAMTS13-Antikörper sorgfältig überprüft werden. Wenn die anti-ADAMTS13-Antikörper erhöht sind und gleichzeitig die ADAMTS13-Aktivität verringert ist, sollte die Behandlung mit Dasatinib Zentiva nicht wieder aufgenommen werden.
Hepatitis-B-Reaktivierung:
Bei Patienten, die chronische Träger von Hepatitis-B Viren (HBV) sind, ist eine Hepatitis-B-Reaktivierung aufgetreten, nachdem sie BCR-ABL-Tyrosinkinase-Inhibitoren erhalten hatten. In einigen Fällen führte diese zu akutem Leberversagen oder zu fulminanter Hepatitis, die eine Lebertransplantation notwendig machten oder zum Tod führten (s. «Unerwünschte Wirkungen»).
Die Patienten sollten vor Beginn der Behandlung mit Dasatinib Zentiva auf eine HBV-Infektion untersucht werden. Vor Einleitung der Behandlung bei Patienten mit positiver Hepatitis-B-Serologie (einschliesslich jener mit aktiver Erkrankung) sollten Experten für Lebererkrankungen und für die Behandlung von Hepatitis B zurate gezogen werden; dies sollte auch bei Patienten erfolgen, die während der Behandlung positiv auf eine HBV-Infektion getestet werden. HBV-Träger, die mit Dasatinib Zentiva behandelt werden, sollten während der Behandlung und über einige Monate nach Ende der Therapie engmaschig bezüglich der Anzeichen und Symptome einer aktiven HBV-Infektion überwacht werden.
Auswirkungen auf Wachstum und Entwicklung bei pädiatrischen Patienten
In pädiatrischen Studien mit Dasatinib bei Imatinib-resistenten/-intoleranten und nicht vorbehandelten Ph+ CML-CP pädiatrischen Patienten wurde nach mindestens 2-jähriger Behandlung bei 6 Patienten (4,6%) über behandlungsbedingte unerwünschte Wirkungen im Zusammenhang mit Knochenwachstum und Entwicklung berichtet. Bei einem Patienten war die Intensität schwerwiegend (Wachstumsverzögerung Grad 3). Diese 6 Fälle schlossen Fälle von verzögertem Epiphysenschluss, Osteopenie, Wachstumsverzögerung und Gynäkomastie ein. Diese Ergebnisse sind im Zusammenhang mit chronischen Erkrankungen wie CML schwer zu interpretieren und erfordern eine langfristige Nachbeobachtung.
In pädiatrischen Studien mit Dasatinib in Kombination mit Chemotherapie bei Kindern und Jugendlichen mit neu diagnostizierter Ph+ ALL wurde nach maximal 2 Jahren Behandlung bei einem Patienten (0,6%) über behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit Knochenwachstum und Entwicklung berichtet. Dieser Fall war eine Osteopenie Grad 1.
Bei pädiatrischen Patienten ist Knochenwachstum und Entwicklung zu überwachen.
Sonstige abweichende Laborbefunde
Häufig wird eine Hypokalzämie ohne klinische Symptomatik beobachtet, über Hypokaliämie und Hyperurikämie wird ebenfalls berichtet. Die Elektrolytwerte und die Harnsäure sollten daher regelmässig beobachtet werden.
Lactose
Dasatinib Zentiva enthält Lactose. Patienten mit den seltenen erblichen Erkrankungen Galaktoseintoleranz, Lapp-Laktase-Mangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten Dasatinib Zentiva nicht einnehmen.
Natrium
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
Ältere Patienten
Während das Sicherheitsprofil von Dasatinib in der geriatrischen Population ähnlich dem in der jüngeren Population war, treten bei Patienten ab 65 Jahren mit grösserer Wahrscheinlichkeit die häufig berichteten Nebenwirkungen Müdigkeit (Fatigue), Pleuraerguss, Dyspnoe, Husten, Blutungen im unteren Gastrointestinaltrakt sowie Appetitstörungen auf. Zudem treten bei dieser Population mit grösserer Wahrscheinlichkeit die weniger häufig berichteten Ereignisse abdominale Distension, Schwindel, Perikarderguss, kongestives Herzversagen sowie Gewichtsverlust auf. Aus diesem Grund sollten Patienten ab 65 Jahren engmaschig überwacht werden.