Dosierung/Anwendung

Die Therapie sollte nur durch einen Arzt mit Erfahrung in der Diagnose und Behandlung von chronisch myeloischer Leukämie begonnen werden.
Als Resistenz wird Nichterreichen eines hämatologischen Ansprechens (innerhalb von 3 Monaten) oder eines zytogenetischen Ansprechens (komplettes oder partielles Ansprechen innerhalb von 12 Monaten) unter Therapie mit optimaler Imatinib-Dosierung bzw. der Verlust eines kompletten hämatologischen oder zytogenetischen Ansprechens oder das Auftreten einer resistenten Mutation der BCR-ABL-Kinase definiert.
Dasatinib Zentiva soll regelmässig und immer zum gleichen Zeitpunkt eingenommen werden unabhängig von einer Mahlzeit, aber nicht zusammen mit Grapefruitsaft (siehe «Interaktionen»).
Übliche Dosierung
Erwachsene Patienten
Chronische Phase der Ph+ CML:
Die empfohlene Dosierung beträgt einmal täglich 100 mg oral.
Akzelerierte Phase/Blastenkrise der Ph+ CML:
Die empfohlene Dosierung beträgt 1× täglich 140 mg oral.
Ph+ ALL:
Die empfohlene Dosierung beträgt 1× täglich 140 mg oral.
Pädiatrische Patienten (Ph+ CML-CP und Ph+ ALL)
Die Dosierung für Kinder und Jugendliche erfolgt körpergewichtsbasiert (siehe Tabelle 1). Dasatinib wird einmal täglich oral in Form von Dasatinib Zentiva Filmtabletten verabreicht. Die Dosis sollte alle 3 Monate auf Grund von Änderungen des Körpergewichts neu berechnet werden, bei Bedarf auch öfter.
Die Filmtabletten dürfen nicht zerdrückt, zerteilt oder gekaut werden. Tabletten sollen ganz geschluckt werden. Für pädiatrische Patienten, die Schwierigkeiten haben, Tabletten ganz zu schlucken, gibt es zusätzliche Verabreichungshinweise (siehe «Art der Anwendung» und «Pharmakokinetik - Kinder und Jugendliche».
Die Filmtabletten werden für Patienten, die weniger als 10 kg wiegen, nicht empfohlen.
Es liegen keine Erfahrungen für die Behandlung mit Dasatinib Zentiva bei Kindern unter 1 Jahr vor.

a Bei pädiatrischen Patienten mit Ph+ ALL soll die Dasatinib Zentiva-Therapie am oder vor Tag 15 der Induktionschemotherapie begonnen werden, sobald die Diagnose bestätigt ist. Die Therapie soll 2 Jahre fortgeführt werden.
b Die Filmtabletten werden für Patienten, die weniger als 10 kg wiegen, nicht empfohlen.
Eine Erhöhung oder Reduktion der Dosis wird basierend auf dem Ansprechen des Patienten und der Verträglichkeit empfohlen.
Therapiedauer
Erwachsene Patienten
Die Behandlung sollte fortgeführt werden, bis eine Progression der Krankheit oder eine Unverträglichkeit auftritt.
Pädiatrische Patienten
In klinischen Studien wurde die Behandlung mit Dasatinib bei pädiatrischen Patienten mit Ph+ CML-CP bis zur Krankheitsprogression fortgesetzt oder bis die Behandlung vom Patienten nicht mehr vertragen wurde.
In klinischen Studien wurde die Behandlung mit Dasatinib bei pädiatrischen Patienten mit Ph+ ALL während maximal zwei Jahren zusammen mit aufeinanderfolgenden Blöcken der Backbone-Chemotherapie verabreicht. Bei Patienten, die eine nachfolgende Stammzelltransplantation erhalten, kann Dasatinib Zentiva nach der Transplantation für ein weiteres Jahr verabreicht werden.
Dosiserhöhung:
Die folgenden in Tabelle 2 angegebenen Dosiserhöhungen werden bei pädiatrischen Patienten mit Ph+ CML-CP empfohlen, die zu den jeweiligen Zeitpunkten gemäss den aktuellen Behandlungsrichtlinien kein hämatologisches, zytogenetisches und molekulares Ansprechen erzielen und die Behandlung vertragen.

Bei pädiatrischen Patienten mit Ph+ ALL wird eine Dosiserhöhung nicht empfohlen, da Dasatinib Zentiva bei diesen Patienten in Kombination mit einer Chemotherapie verabreicht wird.
Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen
Interaktionen
Sollte eine gleichzeitige Gabe eines CYP3A4-Inhibitors (Ketokonazol, Itraconazol, Voriconazol etc.) erforderlich sein, ist eine Dosisreduktion in Betracht zu ziehen:
40 mg täglich bei Patienten, die ≤140 mg und >100 mg Dasatinib Zentiva täglich einnehmen.
20 mg täglich bei Patienten, die ≤100 mg und ≥70 mg Dasatinib Zentiva täglich einnehmen.
Bei Patienten, die 60 mg Dasatinib Zentiva oder weniger täglich einnehmen, sollte erwogen werden, die Dasatinib Zentiva-Einnahme zu unterbrechen bis der CYP3A4-Inhibitor abgesetzt ist. Nach Absetzen des Inhibitors sollte eine Auswaschphase von etwa 1 Woche vor Wiederaufnahme der Behandlung mit Dasatinib Zentiva abgewartet werden.
Mit diesen reduzierten Dasatinib Zentiva-Dosen erreicht die Fläche unter der Kurve (Area under the curve = AUC) in der Regel den Bereich, der ohne CYP3A4-Inhibitoren beobachtet wird. Bei Patienten, die starke CYP3A4-Inhibitoren erhalten, sind für diese Dosisanpassungen jedoch keine klinischen Daten verfügbar. Wenn Dasatinib Zentiva nach Dosisreduktion nicht vertragen wird, muss entweder der starke CYP3A4-Inhibitor abgesetzt oder die Behandlung mit Dasatinib Zentiva unterbrochen werden, bis der Inhibitor abgesetzt wird. Nach Absetzen des Inhibitors sollte eine Auswaschphase von etwa 1 Woche vor Wiederaufnahme der Behandlung mit Dasatinib Zentiva abgewartet werden.
Myelosuppression:
Chronische Phase der Ph+ CML:
Bei ANC <0.5 × 109/l und/oder Plättchen <50 × 109/l wird empfohlen, die Behandlung bis zur Erholung der Werte auf ANC ≥1.0 × 109/l und Plättchen ≥50 × 109/l zu unterbrechen, dann erfolgt die Wiederaufnahme der Behandlung mit der ursprünglichen Dosis. Bei Werten für Plättchen <25 × 109/l und/oder Wiederauftreten von ANC <0.5 × 109/l erfolgt ein Behandlungsunterbruch und anschliessend wird die Behandlung bei der zweiten Episode mit einer auf 80 mg einmal täglich reduzierten Dosis wieder aufgenommen.
Bei einer dritten Episode soll die Behandlung mit einer auf 50 mg einmal täglich reduzierten Dosis wieder aufgenommen (bei neu diagnostizierten Patienten) oder eingestellt werden (bei Patienten mit Resistenz oder signifikanter Toxizität unter Behandlung mit Imatinib).
Akzelerierte Phase und Blastenkrise der Ph+ CML, Ph+ ALL:
Bei ANC <0.5 × 109/l und/oder Plättchen <10 × 109/l wird empfohlen, die Behandlung bis zur Erholung der Werte auf ANC ≥1.0 × 109/l und Plättchen ≥20 × 109/l zu unterbrechen, dann erfolgt die Wiederaufnahme der Behandlung mit der ursprünglichen Dosis. Bei Wiederauftreten der Zytopenie erfolgt ein Behandlungsunterbruch und anschliessend wird die Behandlung mit einer auf 100 mg 1 × täglich reduzierten Dosis wieder aufgenommen bzw. mit 80 mg 1 × täglich, wenn bereits vorher eine Dosisreduktion erfolgte.
Pädiatrische Patienten mit Ph+ CML-CP:
1. Wenn die Zytopenie länger als 3 Wochen andauert, soll überprüft werden, ob die Zytopenie mit der Leukämie in Zusammenhang steht (Knochenmarkaspirat oder Biopsie). 2. Wenn kein Zusammenhang zwischen Zytopenie und Leukämie besteht, soll die Behandlung ausgesetzt werden, bis ANC ≥1.0 × 109/l und Thrombozyten ≥75 × 109/l. Anschliessend soll die Behandlung mit ursprünglicher Initialdosis oder reduzierter Dosis fortgesetzt werden. 3. Wenn die Zytopenie erneut auftritt, soll die Knochenmarkaspiration/Biopsie wiederholt und die Behandlung mit einer reduzierten Dosis fortgesetzt werden.

* geringere Tablettendosis nicht verfügbar
Wenn eine Neutropenie oder Thrombozytopenie ≥Grad 3 während des vollständigen hämatologischen Ansprechens (CHR) bei pädiatrischen Patienten mit Ph+ CML-CP erneut auftritt, sollte die Gabe von Dasatinib Zentiva unterbrochen werden und kann anschliessend in einer reduzierten Dosis wieder aufgenommen werden. Temporäre Dosisreduktionen sollten nach Bedarf für mittlere Grade von Zytopenie und gemäss Krankheitsansprechen durchgeführt werden.
Bei pädiatrischen Patienten mit Ph+ ALL wird bei hämatologischen Toxizitäten der Grade 1 bis 4 keine Dosisanpassung empfohlen. Wenn Neutropenie und/oder Thrombozytopenie zu einer Verzögerung des nächsten Behandlungsblocks um mehr als 14 Tage führt, sollte die Behandlung mit Dasatinib Zentiva unterbrochen und mit derselben Dosis wieder aufgenommen werden, sobald der nächste Behandlungsblock beginnt. Wenn die Neutropenie und/oder Thrombozytopenie fortbesteht und der nächste Behandlungsblock um weitere 7 Tage verzögert wird, sollte eine Beurteilung des Knochenmarks durchgeführt werden, um die Zellularität und den Prozentsatz der Blasten zu bestimmen. Wenn die Zellularität des Knochenmarks <10% beträgt, sollte die Behandlung mit Dasatinib Zentiva unterbrochen werden, bis ANC>500/μl (0,5x109/l) erreicht ist. Zu diesem Zeitpunkt kann die Behandlung wieder mit der vollen Dosis aufgenommen werden. Wenn die Zellularität des Knochenmarks >10% beträgt, kann eine Wiederaufnahme der Behandlung mit Dasatinib Zentiva in Betracht gezogen werden.
Nicht-hämatologische unerwünschte Wirkungen:
Erwachsene Patienten
Wenn bei der Anwendung von Dasatinib eine mässige (Grad 2) nicht-hämatologische unerwünschte Wirkung auftritt, ist die Behandlung zu unterbrechen, bis die unerwünschte Wirkung abgeklungen ist oder der Ausgangswert erreicht ist. Wenn eine unerwünschte Wirkung erstmals aufgetreten ist, sollte die Behandlung anschliessend mit der ursprünglichen Dosis fortgesetzt werden Falls eine schwerwiegende (Grad 3 oder 4) nicht-hämatologische unerwünschte Wirkung auftritt, muss Dasatinib solange abgesetzt werden, bis die Reaktion abgeklungen ist. Abhängig vom Schweregrad und vom Wiederauftreten des Ereignisses kann danach die Behandlung, falls angemessen, mit reduzierter Dosis wieder aufgenommen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Für erwachsene Patienten mit CML in der chronischen Phase, die eine Dosierung von 100 mg einmal täglich erhalten haben, wird eine Dosisreduktion auf 80 mg einmal täglich empfohlen, mit einer weiteren Reduktion, falls erforderlich, von 80 mg einmal täglich auf 50 mg einmal täglich. Für erwachsene Patienten mit CML in fortgeschrittenen Stadien oder bei Ph+ ALL, die eine Dosierung von 140 mg einmal täglich erhalten haben, wird eine Dosisreduktion auf 100 mg einmal täglich empfohlen, mit einer weiteren Reduktion, falls erforderlich, von 100 mg einmal täglich auf 80 mg einmal täglich.
Pädiatrische Patienten
Empfehlungen zur Dosisreduktion für pädiatrische Patienten mit Ph+ CML-CP und Ph+ ALL mit nicht-hämatologischen Toxizitäten: 1) Wenn eine nicht-hämatologische Toxizität Grad 2 auftritt und trotz symptomatischer Therapie keine Erholung eintritt, muss die Unterbrechung von Dasatinib Zentiva erwogen werden. Sobald die Erholung auf Grad ≤1 erfolgt, soll die Behandlung mit der ursprünglichen Dosis wieder aufgenommen werden. Bei rezidivierenden Ereignissen muss die Dasatinib Zentiva Behandlung mit einer reduzierten Dosis wieder aufgenommen werden. 2) Wenn eine nicht-hämatologische Toxizität Grad 3 auftritt, muss Dasatinib Zentiva bis zur Erholung auf Grad ≤1 unterbrochen und dann mit einer reduzierten Dosis wieder aufgenommen werden. 3) Wenn das direkte Bilirubin >5 ULN oder AST/ALT >15 ULN ist, muss die Behandlung mit Dasatinib Zentiva bis zur Erholung auf Grad ≤1 unterbrochen werden und kann dann mit der ursprünglichen Dosis wieder aufgenommen werden. Bei rezidivierenden Ereignissen muss mit einer reduzierten Dosis fortgefahren werden.

* geringere Tablettendosis nicht verfügbar
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Patienten mit leichter, mässiger oder schwerer Leberfunktionsstörung können die empfohlene Initialdosis erhalten. Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung ist jedoch Vorsicht bei der Anwendung von Dasatinib Zentiva geboten.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Da die renale Clearance von Dasatinib und seiner Metaboliten <4% beträgt, ist bei Patienten mit Niereninsuffizienz keine Reduktion der Gesamtkörperclearance zu erwarten. Deshalb ist bei diesen Patienten keine Dosisanpassung empfohlen.
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten ist keine spezifische Dosisempfehlung erforderlich.
Pädiatrische Patienten
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Dasatinib Zentiva bei Kindern und Jugendlichen ist nur in den Indikationen neu diagnostizierte oder therapieresistente Ph+ CML in der chronischen Phase und neu diagnostizierte Ph+ ALL in Kombination mit Chemotherapie ausreichend untersucht. In anderen Indikationen ist die Behandlung von Patienten unter 18 Jahren aufgrund mangelnder Daten zur Sicherheit oder Wirksamkeit nicht empfohlen.
Art der Anwendung
Filmtabletten zur oralen Einnahme.
Die Filmtabletten sollen nicht zerstossen oder geteilt werden sowie ganz und nicht zerkaut geschluckt werden, um eine konstante Dosierung zu garantieren und das Risiko dermaler Exposition zu minimieren. Die Filmtabletten sollen nicht in Flüssigkeit aufgelöst werden da die Exposition bei Patienten, die eine aufgelöste Tablette einnahmen, niedriger war als bei Patienten die eine ganze Tablette einnahmen. Unmittelbar nach dem Kontakt mit den Filmtabletten sollen die Hände gewaschen werden. Es ist darauf zu achten, dass allfällige Tablettenteilchen (z.B. bei einer Beschädigung einer Filmtablette) nicht eingeatmet werden und nicht mit der Haut oder Schleimhaut in Kontakt kommen. Falls es zu einem Hautkontakt kommt, ist die Stelle mit Wasser und Seife zu waschen, bei Augenkontakt ist mit Wasser zu spülen. Verschüttetes Material soll mittels Einmalhandschuhen entfernt und in einem verschlossenen Behältnis fachgerecht entsorgt werden.
Pädiatrische Patienten mit Schluckbeschwerden
Fünf Patienten mit Ph+ ALL im Alter von 2 bis 10 Jahren erhielten in der Studie CA180372 mindestens eine Dosis Dasatinib-Tablette in Saft dispergiert. PK wurde in dieser Studie nicht untersucht. Die Exposition für aufgelöste Tabletten, wie eine gepoolte PK-Analyse von pädiatrischen Patienten aus anderen Studien zeigte, war 36% niedriger als bei unversehrten Tabletten bei pädiatrischen Patienten. Aufgrund der begrenzten verfügbaren klinischen Daten ist es unklar, ob die Auflösung von Dasatinib Zentiva-Tabletten die Sicherheit und/oder Wirksamkeit von Dasatinib Zentiva signifikant verändert.