Zusammensetzung

Wirkstoffe
Fosnetupitant (als Fosnetupitantchlorid-Hydrochlorid), Palonosetron (als Palonosetronhydrochlorid).
Hilfsstoffe
Mannitol, Natriumedetat (E386), Natriumhydroxid (E524) (zur pH-Einstellung), Salzsäure (E507) (zur pH-Einstellung), Wasser für Injektionszwecke.
Jede Durchstechflasche enthält etwa 24,4 mg Natrium.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Akynzeo IV ist, in Kombination mit Dexamethason, bei Erwachsenen indiziert zur:
·Prävention von akuter und verzögert auftretender Übelkeit und Erbrechen bei hoch emetogener Chemotherapie aufgrund einer Krebserkrankung.
·Prävention von akuter und verzögert auftretender Übelkeit und Erbrechen bei mässig emetogener Chemotherapie aufgrund einer Krebserkrankung.

Dosierung/Anwendung

Dosierung
Erwachsene
Die empfohlene Dosis beträgt 235 mg/0,25 mg (Inhalt einer Durchstechflasche, verdünnt) und ist als Infusion über 30 Minuten zu geben. Die Infusion ist etwa 30 Minuten vor Beginn jedes Chemotherapiezyklus zu beginnen (siehe Abschnitt «Sonstige Hinweise»).
Am Ende der Infusion ist die Infusionsleitung mit der gleichen Trägerlösung zu spülen, damit sichergestellt ist, dass die vollständige Menge des Arzneimittels gegeben wurde.
Die üblicherweise empfohlene orale Dexamethason-Dosis ist bei gleichzeitiger Anwendung der Kombination Fosnetupitant und Palonosetronhydrochlorid um etwa 50 % zu reduzieren (siehe Abschnitt «Interaktionen» und folgendes Behandlungsschema).
Behandlungsschema für Patienten mit Cisplatin-basierter hoch emetogener Chemotherapie

Behandlungsschema für Patienten mit Anthrazyklin-Cyclophosphamid-Kombinations-Chemotherapie und mässig emetogener Chemotherapie

Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leicht oder mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Score 5-8) ist keine Dosierungsanpassung erforderlich.
Begrenzte Daten liegen bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Score ≥9) vor. Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion sollten nicht mit Akynzeo IV behandelt werden.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leichter bis mässiger Einschränkung der Nierenfunktion wird eine Dosierungsanpassung nicht als erforderlich erachtet.
Die renale Ausscheidung ist bei Netupitant vernachlässigbar.
Eine leichte bis mässige Einschränkung der Nierenfunktion hat keinen nennenswerten Einfluss auf die pharmakokinetischen Parameter von Palonosetron.
Bei stark eingeschränkter Nierenfunktion erhöhte sich die systemische Gesamtexposition gegenüber intravenös angewendetem Palonosetron im Vergleich zu nierengesunden Probanden um etwa 28%. Bei hämodialysepflichtigen Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz wurde die Pharmakokinetik von Palonosetron oder Netupitant nicht untersucht.
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten ist keine Dosierungsanpassung erforderlich.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern sind nicht nachgewiesen. Es liegen keine Daten vor.
Art der Anwendung
Dieses Arzneimittel soll intravenös gegeben werden. Die intravenöse Anwendung soll in Form einer über 30 Minuten laufenden intravenösen Infusion erfolgen (siehe Abschnitt «Sonstige Hinweise»).
Für Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung siehe Abschnitt «Sonstige Hinweise».
Am Ende der Infusion ist die Infusionsleitung mit der gleichen Trägerlösung zu spülen, damit sichergestellt ist, dass die vollständige Menge des Arzneimittels gegeben wurde.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen einen der Wirkstoffe oder einen der sonstigen Bestandteile des Präparates.
Schwangerschaft

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Meldungen über Überempfindlichkeitsreaktionen, darunter auch Anaphylaxie, liegen für Palonosetron, eine Komponente von Akynzeo IV, mit oder ohne bekannter Überempfindlichkeit auf andere 5HT3-Rezeptor-Antagonisten vor.
Netupitant ist ein mässiger CYP3A4-Inhibitor und kann die Exposition gegenüber Chemotherapeutika erhöhen, die CYP3A4-Substrate sind, wie z.B. Docetaxel (siehe Abschnitt «Interaktionen»). Daher sollten die Patienten daraufhin überwacht werden, ob es unter Chemotherapeutika, die CYP3A4-Substrate sind, wie z.B. Irinotecan, vermehrt zu toxischen Wirkungen kommt. Zudem kann Netupitant auch die Wirksamkeit von Chemotherapeutika beeinträchtigen, zu deren Aktivierung eine Metabolisierung durch CYP3A4 erforderlich ist.
Obstipation:
Da Palonosetron die Dickdarmtransitzeit verlängern kann, sollten Patienten mit anamnestisch bekannter Obstipation oder Anzeichen eines subakuten Ileus nach der Verabreichung überwacht werden.
Serotonin-Syndrom:
Unter der Anwendung von 5-HT3-Rezeptor-Antagonisten wurde über die Entwicklung eines Serotonin-Syndroms berichtet. Die meisten Meldungen waren mit der gleichzeitigen Anwendung von serotonergen Wirkstoffen assoziiert (z.B. selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer [SSRI], Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmer [SNRI], Monoaminooxidase-Hemmer, Mirtazapin, Fentanyl, Lithium, Tramadol und intravenöses Methylenblau). Einige der gemeldeten Fälle verliefen tödlich. Es wurde auch über ein Serotonin-Syndrom berichtet, das bei Überdosierung eines anderen 5-HT3-Rezeptor-Antagonisten allein auftrat. Die meisten gemeldeten Fälle von Serotonin-Syndromen im Zusammenhang mit der Anwendung von 5-HT3-Rezeptor-Antagonisten traten im Aufwachraum oder in einem Infusionszentrum auf.
Im Zusammenhang mit einem Serotonin-Syndrom kann die folgende Kombination von Anzeichen und Symptomen auftreten: Veränderungen des Mentalstatus (z.B. Agitiertheit, Halluzinationen, Delirium und Koma), autonome Instabilität (z.B. Tachykardie, Blutdruckschwankungen, Schwindel, Schwitzen, Flush und Hyperthermie), neuromuskuläre Symptome (z.B. Tremor, Rigor, Myoklonie, Hyperreflexie und Inkoordination), Krampfanfälle, mit oder ohne gastrointestinalen Symptomen (z.B. Übelkeit, Erbrechen, Durchfall). Patienten sollten im Hinblick auf die Entwicklung eines Serotonin-Syndroms überwacht werden, vor allem, wenn Akynzeo IV zusammen mit anderen serotonergen Wirkstoffen angewendet wird. Falls Symptome eines Serotonin-Syndroms auftreten, ist Akynzeo IV abzusetzen und eine unterstützende Behandlung einzuleiten. Die Patienten sind auf das erhöhte Risiko eines Serotonin-Syndroms hinzuweisen, insbesondere wenn Akynzeo IV gemeinsam mit anderen serotonergen Wirkstoffen angewendet wird.
Verlängerung des QT-Intervalls:
Eine spezifische und eingehende Studie mit EKG-Befundung wurde an gesunden erwachsenen männlichen und weiblichen freiwilligen Probanden durchgeführt, die oral angewendetes Netupitant in einer Dosierung von 200 oder 600 mg in Kombination mit oral angewendetem Palonosetron in einer Dosierung von 0,5 bzw. 1,5 mg erhielten. Die Studie zeigte keine klinisch relevante Wirkung auf die EKG-Parameter. Da Akynzeo IV jedoch einen 5-HT3-Rezeptor-Antagonisten enthält, ist bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, welche das QT-Intervall verlängern, bzw. bei Patienten, bei denen das QT-Intervall verlängert ist oder die zur Entwicklung einer Verlängerung des QT-Intervalls neigen, Vorsicht geboten.
Risikofaktoren sind Patienten mit eigen- oder familienanamnestisch bekannter Verlängerung des QT-Intervalls, Elektrolytstörungen, kongestiver Herzinsuffizienz, Bradyarrhythmien, Überleitungsstörungen sowie Patienten, die Antiarrhythmika oder andere Arzneimittel einnehmen, welche zu einer Verlängerung des QT-Intervalls oder zu Elektrolytstörungen führen. Eine Hypokaliämie und Hypomagnesiämie sollten vor der Anwendung von Akynzeo IV korrigiert werden.
Akynzeo IV sollte in den Tagen nach der Chemotherapie weder zur Vorbeugung noch zur Behandlung von Übelkeit und Erbrechen eingesetzt werden, es sei denn ein weiterer Chemotherapiezyklus ist vorgesehen.
Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion sollten nicht mit Akynzeo IV behandelt werden, da nur begrenzte Daten bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Score ≥9) vorliegen.
Sonstige Hilfsstoffe:
Dieses Arzneimittel enthält 24,4 mg Natrium pro Durchstechflasche, entsprechend 1,22 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g. Nach Verdünnung mit 0,9 %iger (9 mg/mL) Kochsalzlösung zur Injektion enthält die fertige Lösung etwa 202 mg Natrium pro Dosis, entsprechend 10,1 % der von der WHO empfohlenen Tageshöchstmenge von 2 g für einen Erwachsenen.

Interaktionen

Pharmakokinetische Wechselwirkungen
Fosnetupitant wird nach intravenöser Anwendung rasch zu Netupitant umgewandelt.
Bei intravenöser Verabreichung von Fosnetupitant zusammen mit Wirkstoffen, die mit oralem Netupitant interagieren, sind Arzneimittelinteraktionen wahrscheinlich. Die folgenden Informationen stammen aus Studien, die mit oralem Netupitant und mit intravenösem Fosnetupitant durchgeführt wurden.
Beim Menschen wird Netupitant in erster Linie durch hepatische Metabolisierung eliminiert, welche durch CYP3A4 vermittelt wird, wobei nur eine marginale renale Ausscheidung erfolgt. In einer Dosierung von 300 mg ist Netupitant beim Menschen ein Substrat und mässiger Inhibitor von CYP3A4. Palonosetron wird sowohl durch renale Ausscheidung als auch über Stoffwechselwege aus dem Körper eliminiert, wobei letztere über mehrere CYP-Enzyme vermittelt werden. Palonosetron wird hauptsächlich durch CYP2D6 metabolisiert, während die Isoenzyme CYP3A4 und CYP1A2 nur geringfügig an der Metabolisierung beteiligt sind. Basierend auf In-vitro-Studien werden Cytochrom-P450-Isoenzyme durch Palonosetron in klinisch relevanten Konzentrationen weder gehemmt noch induziert.
In-vitro-Studien mit menschlichen Lebermikrosomen deuten darauf hin, dass Fosnetupitant eine mässige bis schwache Hemmwirkung auf das Isoenzym CYP2C9 und die Transporter OATP1B1/B3 und P-gp besitzt. Physiologisch basierte PK-Studien haben jedoch gezeigt, dass In-vivo-Interaktionen von Fosnetupitant mit Arzneimitteln, die Substrate dieser Enzyme und Transporter sind, nicht klinisch relevant sind.
Einfluss anderer Substanzen auf die Pharmakokinetik von Netupitant
CYP3A4-Inhibitoren oder -Induktoren
Beim Menschen wird Netupitant in erster Linie durch hepatische Metabolisierung eliminiert, welche durch CYP3A4 vermittelt wird, wobei nur eine marginale renale Ausscheidung erfolgt.
In einer Dosierung von 300 mg ist Netupitant beim Menschen ein Substrat und mässiger Inhibitor von CYP3A4.
Wenn Akynzeo IV gleichzeitig mit einem anderen CYP3A4-Inhibitor angewendet wird, könnten erhöhte Netupitant-Plasmakonzentrationen vorliegen.
Wenn Akynzeo IV gleichzeitig mit Arzneimitteln angewendet wird, welche die CYP3A4-Aktivität induzieren, könnten die Netupitant-Plasmakonzentrationen erniedrigt werden und dies kann zu einer verminderten Wirksamkeit von Akynzeo IV führen.
Die mittlere AUCinf von Palonosetron war etwa 65 % höher, wenn Akynzeo Kapseln zusammen mit Docetaxel verabreicht wurden, als mit Etoposid oder Cyclophosphamid. Währenddessen war die mittlere AUCinf von Netupitant ähnlich in den Gruppen, die Docetaxel, Etoposid oder Cyclophosphamid erhielten.
Einfluss anderer Substanzen auf die Pharmakokinetik von Palonosetron
Palonosetron wird sowohl durch renale Ausscheidung als auch über Stoffwechselwege aus dem Körper eliminiert, wobei letztere über mehrere CYP-Enzyme vermittelt werden.
Palonosetron wird hauptsächlich durch CYP2D6 metabolisiert, während die Isoenzyme CYP3A4 und CYP1A2 nur geringfügig an der Metabolisierung beteiligt sind.
Einfluss von Netupitant auf die Pharmakokinetik anderer Substanzen
Interaktion mit CYP3A4-Substraten
In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Netupitant und sein Metabolit «M1» CYP3A4-Inhibitoren sind.
Eine in-vivo-Studie hat bestätigt, dass Netupitant ein mässiger CYP3A4-Inhibitor ist.
Akynzeo IV kann die Plasmakonzentrationen von gleichzeitig oral verabreichten Arzneimitteln erhöhen, die über CYP3A4 metabolisiert werden.
Dexamethason
Die gleichzeitige Gabe einer Einzeldosis von Akynzeo oral (300 mg Netupitant) oder von intravenösem Fosnetupitant (130 mg, 195 mg und 260 mg Fosnetupitantchlorid-Hydrochlorid) zusammen mit einem oralen Dexamethason-Schema (20 mg an Tag 1, anschliessend 8 mg zweimal täglich von Tag 2 bis Tag 4) führte zu einer signifikanten zeit- und dosisabhängigen Erhöhung der Dexamethason-Exposition.
Das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte (GMR) und das 90%-Konfidenzintervall (KI) für die AUC0−24 von Dexamethason mit/ohne gleichzeitige Anwendung von oralem Netupitant oder intravenösem Fosnetupitantchlorid-Hydrochlorid 260 mg beliefen sich an Tag 1 auf 1,58 (1,51–1,66) bzw. 1,50 (1,41–1,60). An Tag 4 betrug das GMR (KI) für die AUC0−24 2,39 (2,29–2,50) bzw. 2,42 (2,10–2,77). An Tag 10 lag das GMR (KI) für die AUC0−24 bei 1,11 (1,07–1,15) mit/ohne gleichzeitige Anwendung von oralem Netupitant.
Das pharmakokinetische Profil von Netupitant war bei kombinierter Anwendung mit Dexamethason unverändert.
Daher sollte die orale Dexamethason-Dosis bei gleichzeitiger Anwendung von oralem oder intravenösem Akynzeo um etwa 50 % reduziert werden.
Interaktion mit Chemotherapeutika (Docetaxel, Etoposid, Cyclophosphamid)
Bei gleichzeitiger Anwendung von Akynzeo war die Exposition gegenüber Docetaxel und Etoposid um 37 % bzw. 21 % erhöht. Für Cyclophosphamid wurde nach gleichzeitiger Gabe von Netupitant keine konsistente Beeinflussung beobachtet.
Die systemische Gesamtexposition gegenüber Chemotherapeutika, die CYP3A4-Substrate sind, kann sich bei gleichzeitiger Anwendung von Akynzeo erhöhen.
Zu den Chemotherapeutika, von denen bekannt ist, dass sie durch CYP3A4 metabolisiert werden, gehören Docetaxel, Paclitaxel, Etoposide, Irinotecan, Cyclophosphamid, Ifosfamid, Imatinib, Vinorelbin, Vinblastin, und Vincristin.
Bei Patienten, die Chemotherapeutika erhalten die hauptsächlich durch CYP3A4 metabolisiert werden, ist Vorsicht geboten und eine Überwachung der chemotherapie-bedingten unerwünschten Wirkungen wird empfohlen.
Interaktionen zwischen den einzelnen Wirkstoffen von Akynzeo und anderen Arzneimitteln

1 im Vergleich zur gleichzeitigen Verabreichung mit Palonosetron allein
2AUC0−t: AUC von Zeitpunkt null bis Zeitpunkt t der letzten messbaren Konzentration
Interaktion mit oralen Kontrazeptiva
Bei gleichzeitiger Verabreichung einer oralen Einzelgabe von 60 μg Ethinylestradiol und 300 μg Levonorgestrel hatte Akynzeo keinen nennenswerten Einfluss auf die AUC von Ethinylestradiol, aber vergrösserte die AUC von Levonorgestrel um einen Faktor 1,4; klinische Auswirkungen auf die Wirksamkeit der hormonalen Kontrazeption sind unwahrscheinlich. Relevante Veränderungen der Netupitant- und Palonosetron-Pharmakokinetik wurden nicht beobachtet.
Erythromycin und Midazolam
Die Exposition gegenüber Erythromycin bzw. Midazolam war bei gleichzeitiger Verabreichung von Netupitant auf das etwa 1,3- bzw. 2,4-fache erhöht. Dies wurde aber nicht als klinisch relevant erachtet. Das pharmakokinetische Profil von Netupitant blieb bei gleichzeitiger Verabreichung von Midazolam bzw. Erythromycin unbeeinflusst. Die möglichen Auswirkungen erhöhter Plasmakonzentrationen von Midazolam oder anderen über CYP3A4 metabolisierten Benzodiazepinen (Alprazolam, Triazolam) sollten berücksichtigt werden, wenn diese Wirkstoffe und Akynzeo IV gleichzeitig angewendet werden.
Interaktion mit CYP2C9-Substraten
Interaktionen mit CYP2C9-Substraten (z.B. Warfarin, Tolbutamid) sind wenig wahrscheinlich.
In-vitro-Studien an menschlichen Lebermikrosomen weisen darauf hin, dass weder Palonosetron noch Netupitant CYP2C9-Induktoren oder -Inhibitoren sind.
Weitere Wechselwirkungen
Weitere CYP450-Substrate
Basierend auf In-vitro-Studien ist es unwahrscheinlich, dass Netupitant und dessen Metaboliten in-vivo-Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln durch Hemmung von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 und CYP2D6 in der klinischen Dosis von oralem Akynzeo verursachen.
Netupitant und seine Metaboliten M1, M2 und M3 sind keine Induktoren von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 und CYP3A4.
P-gp Substrate
Es ist unwahrscheinlich, dass Akynzeo IV mit Arzneimitteln, die P-gp-Substrate sind, in Wechselwirkung tritt. Nach Gabe von Netupitant an Tag 8 einer 12-tägigen Behandlung mit Digoxin wurden keine Veränderungen der Digoxin-Pharmakokinetik beobachtet.
-In-vitro-Studien lassen darauf schliessen, dass Netupitant ein Hemmer der Transporter P-Glycoprotein (P-gp) und Breast Cancer Resistance Protein (BCRP) ist. In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Fosnetupitant ein P-gp-Hemmer ist. Allerdings wird eine in-vivo-Interaktion zwischen Akynzeo IV und P-gp-Substraten als unwahrscheinlich betrachtet.
Bei gleichzeitiger Anwendung einer Akynzeo Kapsel mit Docetaxel, Etoposid oder Cyclophosphamid war die AUC0-∞ von Palonosetron nur bei Docetaxel um ca. 65 % erhöht. Die AUC0-∞ von Netupitant war ähnlich zwischen den Gruppen, die Docetaxel, Etoposid oder Cyclophosphamid erhielten.
Weitere Transporter
Einfluss von Palonosetron auf die Pharmakokinetik anderer Substanzen
Interaktion mit Chemotherapeutika (Docetaxel, Etoposid, Cyclophosphamid)
CYP450 Enzyme
Basierend auf in-vitro-Studien werden Cytochrom P450-Isoenzyme von Palonosetron in klinisch relevanten Konzentrationen weder gehemmt noch induziert.
Basierend auf in-vitro-Studien wurden weder CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1 und CYP3A4/5 von Palonosetron gehemmt, noch wurden CYP1A2, CYP2D6 oder CYP3A4/5 induziert. CYP2C19 wurde nicht untersucht.
Transporter
In-vitro hat sich Palonosetron als Hemmer der Transporter MATE1, MATE2-K, OCT1, OCT2 und OAT3 erwiesen. Eine in-vivo-Interaktion zwischen Akynzeo, in Form von Kapseln oder zur Injektion, und Transportersubstraten gilt als unwahrscheinlich.
Pharmakodynamische Interaktionen
Interaktion mit serotonergen Arzneimitteln (z.B. SSRI und SNRI)
Nach gleichzeitiger Anwendung von 5-HT3-Antagonisten und anderen serotonergen Arzneimitteln (darunter selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (SSRI) und Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmer (SNRI)) liegen Meldungen über ein Serotonin-Syndrom vor. Folgende Anzeichen und Symptome können dabei u.a. auftreten: Veränderungen des Mentalstatus, autonome Instabilität und neuromuskuläre Symptome. Falls Symptome auftreten, ist Akynzeo IV abzusetzen und eine unterstützende Behandlung einzuleiten.

Schwangerschaft, Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter/Kontrazeption bei Frauen
Frauen im gebärfähigen Alter dürfen unter der Behandlung mit Fosnetupitant/Palonosetron nicht schwanger sein und auch nicht schwanger werden. Bei allen prämenopausalen Frauen ist vor der Behandlung ein Schwangerschaftstest durchzuführen. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während und bis zu einem Monat nach der Behandlung mit diesem Arzneimittel eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.
Schwangerschaft
Fosnetupitant
Bisher liegen keine Erfahrungen zur Anwendung von Fosnetupitant oder Netupitant bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität, unter anderem teratogene Wirkungen am Kaninchen ohne Sicherheitsabstand, gezeigt (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).
Palonosetron
Bisher liegen keine Erfahrungen zur Anwendung von Palonosetron bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Daten ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen von Palonosetron in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).
Akynzeo IV ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt «Kontraindikationen»).
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Palonosetron, Fosnetupitant oder Netupitant in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Akynzeo IV soll während der Stillzeit nicht angewendet werden. Das Stillen soll während der Behandlung mit diesem Arzneimittel und für 1 Monat nach der letzten Dosis unterbrochen werden.
Fertilität
In tierexperimentellen Studien wurden keine Auswirkungen von Netupitant, Fosnetupitant oder Palonosetron auf die Fertilität bei klinisch relevanter Exposition beobachtet (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zum Einfluss von Akynzeo IV auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt.
Da Akynzeo IV Schwindel, Schläfrigkeit oder Müdigkeit hervorrufen kann, sollten die Patienten davor gewarnt werden, ein Fahrzeug zu führen oder Maschinen zu bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Unter Akynzeo / Akynzeo IV häufig berichtete Nebenwirkungen waren Kopfschmerzen (3,6 %), Obstipation (3,0 %) und Ermüdung (1,005 %), Schluckauf (1,005 %). Keines dieser Ereignisse war schwerwiegend.
Die folgende Tabelle enthält auch unerwünschte Wirkungen, welche im Post-Marketing berichtet wurden.
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Die Nebenwirkungen sind nachstehend nach MedDRA-Körpersystemorganklasse und Häufigkeit aufgelistet. Die Häufigkeitsangaben basieren auf folgender Konvention:
Sehr häufig (≥1/10)
Häufig (≥1/100, < 1/10)
Gelegentlich (≥1/1'000, < 1/100)
Selten (≥1/10'000, < 1/1'000)
Sehr selten (< 1/10'000)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Fosnetupitant
Fosnetupitant sind keine häufig auftretenden Nebenwirkungen zuzuschreiben.
Palonosetron
Über Fälle von Obstipation mit Stuhlimpaktion, die eine stationäre Behandlung erforderlich machte, wurde im Zusammenhang mit der Gabe von Palonosetron 0,75 mg berichtet. Darüber hinaus wurde unter oral angewendetem Palonosetron noch über Augenschwellung, Dyspnoe und Myalgie als Nebenwirkungen berichtet, während der Entwicklung der Kombination Netupitant und Palonosetronhydrochlorid wurden diese Erscheinungen jedoch nicht beobachtet. Alle diese Nebenwirkungen traten gelegentlich auf.
Aus der Anwendung von intravenös appliziertem Palonosetron nach dem Inverkehrbringen liegen sehr seltene Fälle von Anaphylaxie, anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktionen und Schock vor. Anzeichen sind u.a. Nesselsucht, Juckreiz, Angioödem, niedriger Blutdruck, Engegefühl im Rachen, Engegefühl in der Brust, Dyspnoe und Bewusstlosigkeit.
Es liegen Berichte über ein Serotonin-Syndrom unter Palonosetron allein vor. Anzeichen sind u.a. Tremor, Agitiertheit, Schweissausbruch, myoklonische Bewegungen, Hypertonie und Fieber.
Das Sicherheitsprofil von Akynzeo IV war vergleichbar mit dem von Akynzeo Hartkapseln.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es wurden keine Fälle von Überdosierung gemeldet. Spezifische Angaben zur Behandlung einer Überdosierung mit Akynzeo IV liegen nicht vor. Netupitant-Dosen bis zu 600 mg und Palonosetron-Dosen bis zu 6 mg wurden in klinischen Studien ohne Verträglichkeitsprobleme angewendet. Im unwahrscheinlichen Falle einer Überdosierung muss Akynzeo IV abgesetzt werden, und Symptombekämpfung sowie sonstige unterstützende Massnahmen sollten eingeleitet werden. Wegen der antiemetischen Aktivität von Netupitant und Palonosetron können unter Umständen Brechmittel unwirksam sein.
Es wurden keine Dialyse-Studien durchgeführt. Aufgrund des grossen Verteilungsvolumens von Palonosetron und Netupitant ist eine Dialyse jedoch vermutlich keine effektive Therapie bei einer Überdosierung mit Akynzeo IV.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
A04AA055, Palonosetron, Kombinationen
Wirkungsmechanismus
Fosnetupitant
Fosnetupitant ist das Prodrug von Netupitant und wird nach intravenöser Anwendung rasch zu Netupitant umgewandelt (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
Netupitant ist ein selektiver Antagonist mit hoher Bindungsaffinität an Substanz P/Neurokinin 1 (NK1)-Rezeptoren, und geringer oder fehlender Affinität zu Serotonin- (5-HT3), Dopamin-, und Kortikosteroid-Rezeptoren.
Palonosetron
Palonosetron ist ein selektiver 5-HT3-Rezeptor-Antagonist mit hoher Bindungsaffinität zu diesem Rezeptor und geringer oder fehlender Affinität zu anderen Rezeptoren.
Die Chemotherapie kann mit einer hohen Inzidenz von Übelkeit und Erbrechen verbunden sein, insbesondere mit bestimmten Zytostatika wie z.B. Cisplatin.
Die 5-HT3-Rezeptoren liegen auf den Nervenenden des Vagus nervus (peripherisches Niveau) und in der «Chemoreceptor Trigger Zone» der Area Postrema (zentrales Niveau).
Allgemein wird anerkannt, dass Chemotherapeutika durch die Freisetzung von Serotonin aus den enterochromaffinen Zellen des Dünndarms Übelkeit und Erbrechen hervorrufen. Serotonin aktiviert anschliessend die 5-HT3-Rezeptoren auf den vagalen Afferenzen, wodurch der Brechreflex ausgelöst wird.
Akut auftretende Chemotherapie-induzierte Übelkeit und Erbrechen
Es ist bekannt, dass akutes Erbrechen von 5-Hydroxytryptamin (Serotonin, 5-HT3) ausgelöst wird, und es wurde gezeigt, dass der 5-HT3-Rezeptor selektiv an der emetischen Reaktion beteiligt ist.
Palonosetron als selektiver 5-HT3-Rezeptor-Antagonist hemmt akut auftretende Übelkeit und Erbrechen (siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit», Studie PALO-15-17 und siehe Fachinformationen von Palonosetron Injektionslösung und Weichkapseln).
Verzögert auftretende Chemotherapie-induzierte Übelkeit und Erbrechen
Die verzögert auftretende Emesis wurde hauptsächlich mit der Aktivierung der (im zentralen und peripheren Nervensystem weit verbreiteten) Tachykinin-Familie-Neurokinin 1 (NK1)-Rezeptoren durch Substanz P in Zusammenhang gebracht.
Netupitant als selektiver NK1-Rezeptor-Antagonist hemmt verzögert auftretende Übelkeit und Erbrechen.
Wie in-vitro- und in-vivo-Studien zeigten, können Netupitant und Palonosetron dazu beitragen, die durch Substanz P vermittelten Reaktionen zu hemmen.
In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Palonosetron, obwohl es nicht an den NK1-Rezeptoren bindet, dosisabhängig die Cisplatin-induzierte NK1/Substanz-P Übertragung wahrscheinlich mittels einer Interferenz mit Serotonin hemmt. Palonosetron kann demnach die Prävention von verzögertem Erbrechen, die mit Netupitant erreicht wird, verbessern.
In klinischen Studien mit intravenös verabreichtem Palonosetron wurde die Prävention von verzögert auftretender Übelkeit und Erbrechen bei Krebs-Patienten mit hoch emetogener Chemotherapie nicht untersucht und somit nicht nachgewiesen (siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit», Studie PALO-15-17 und siehe Fachinformationen von Palonosetron Injektionslösung und Weichkapseln).
Pharmakodynamik
NK1-Rezeptorbelegung
Die Rezeptorenbesetzung für das Dosierungsschema von Netupitant bei Chemotherapie-induzierter Übelkeit und Erbrechen wurde in einer Studie an Menschen mittels Positronen-Emission-Tomographie (PET) mit drei Einzeldosen (100 mg, 300 mg und 450 mg, 2 Probanden pro Dosis) bestimmt.
Es wurde gezeigt, dass Netupitant die Blut-Hirn-Schranke durchdringt und eine prozentual hohe Abdeckung der NK1-Rezeptoren im Gehirn erfolgt.
Mit allen Dosierungen konnte eine relativ lange Hemmung der NK1-Rezeptoren erzielt werden.
Die striatale NK1-Rezeptorbelegung zu den Zeitpunkten 6, 24, 48, 72 bzw. 96 Stunden nach Gabe von 300 mg Netupitant war 92,5 %, 86,5 %, 85,0 %, 78,0 % bzw. 76,0 %.
Klinische Wirksamkeit
Grundlagen des Wirksamkeitsnachweises von Akynzeo IV
Mit dem Kombinationsprodukt Akynzeo IV selbst wurden keine pivotalen Wirksamkeitsstudien durchgeführt. Für die Fosnetupitant-Komponente wurde anhand eines Bioäquivalenzansatzes (Studie PNET-12-23) diejenige Dosis von Fosnetupitant ermittelt, die für die akute (0-24h) und verzögerte (24-120h) Phase von Chemotherapie-induzierter Übelkeit und Erbrechen eine ähnliche Netupitant-Exposition (AUC0-24h, AUC24-120h) ergibt wie orales Netupitant 300 mg (Akynzeo p.o.). Dabei wurde festgestellt, dass eine Dosis von 260 mg Fosnetupitantchlorid-Hydrochlorid einer Dosis von 235 mg Fosnetupitant-Base entspricht. Für die Palonosetron-Komponente liegen Wirksamkeitsdaten für die akute Phase (0-24h) von Chemotherapie-induzierter Übelkeit und Erbrechen vor, die die Nichtunterlegenheit einer 30-minütigen Infusion gegenüber der zugelassenen (ausgewiesenen) 30-sekündigen i.v. Bolusdosis belegen (Studie PALO-15-17). Die Sicherheitsstudien NEPA-15-18 und NEPA-17-05 lieferten deskriptive Statistiken für sekundäre Wirksamkeitsendpunkte, für HEC (hoch emetogene Chemotherapie) und Anthrazyklin-Cyclophosphamid-Kombinations-Protokolle auf Cisplatin-Basis. Als Hauptziel belegten diese Studien die Sicherheit von Akynzeo IV, welches mit Fosnetupitant ein bis dahin neues Prodrug enthielt und zu höheren Netupitant-Spitzenkonzentrationen führt als Akynzeo p.o.
Studie PNET-12-23
Bei PNET-12-23 handelte es sich um eine doppelblinde, kontrollierte Phase-I-Parallelgruppenstudie mit ansteigenden Einzeldosen bei gesunden männlichen und weiblichen Probanden zur Bewertung der Sicherheit von intravenös verabreichtem Pro-Netupitant in Kombination mit Crossover-Studienerweiterungen, um die Dosis von intravenösem Pro-Netupitant abzuschätzen, die zu einer äquivalenten Arzneimittelexposition führt wie die orale Kombination von Netupitant 300 mg/Palonosetron 0,5 mg in fester Dosierung.
Pro-Netupitant war das Chloridhydrochloridsalz der freien Base Fosnetupitant: 260 mg des Pro-Netupitant-Salzes entsprechen 235 mg der freien Base Fosnetupitant.
In der PNET-12-23-Studie erhielten Kohorten von 10 Probanden intravenöse Pro-Netupitant-Einzeldosen von 19,5 mg (entspricht 17,6 mg der freien Base Fosnetupitant) bis zu 390 mg (entspricht 352 mg der freien Base Fosnetupitant). In jeder Kohorte erhielten 2 Probanden das orale Referenzpräparat Netupitant 300 mg/Palonosetron 0,50 mg.
Die Ergebnisse der PNET-12-23-Studie zeigten, dass die Dosis von 260 mg Pro-Netupitant (entsprechend 235 mg der freien Base Fosnetupitant) zu einer Netupitant-Exposition (AUC) führt, die derjenigen nach einer Dosis von 300 mg Netupitant aus Akynzeo p.o. entspricht. Dies ist auch für die Zeitintervalle 0–24 h und 24–120 h gegeben, in denen das Chemotherapie-induzierte akute bzw. verzögerte Erbrechen vorwiegend auftritt.
Studie PALO-15-17
In einer multizentrischen, multinationalen, randomisierten, aktiv kontrollierten, doppelblinden klinischen Nichtunterlegenheitsstudie mit Parallelgruppen und Double-Dummy-Design wurden die Wirksamkeit und Sicherheit einer Einzeldosis von intravenösem Palonosetron 0,25 mg, verabreicht über 30 Minuten (Infusion), und von intravenösem Palonosetron 0,25 mg, verabreicht über 30 Sekunden (Bolus), bei Krebspatienten verglichen. Bei den Patienten war ein hoch emetogenes Chemotherapie (HEC)-Schema geplant, bestehend aus Cisplatin, verabreicht als intravenöse Einzeldosis von 70 mg/m2, Cyclophosphamid 1'500 mg/m2, Carmustin (BCNU) > 250 mg/m2, Dacarbazin (DTIC) und Mechlorethamin (Stickstofflost). Das Ziel dieser Studie bestand im Nachweis der Nichtunterlegenheit von intravenösem Palonosetron 0,25 mg, verabreicht über 30 Minuten, gegenüber intravenösem Palonosetron 0,25 mg, verabreicht über 30 Sekunden, zur Vorbeugung von Übelkeit und Erbrechen in der akuten Phase (erste 24 Stunden nach der Chemotherapie) der HEC. Insgesamt 425 Patienten (intravenöse Palonosetron-Infusion n = 214; intravenöser Palonosetron-Bolus n = 211) erhielten die Studienmedikation und die HEC, absolvierten den Studienzeitraum von 0 bis 24 Stunden ohne schwerwiegende Prüfplanverstösse und wurden in die Per-Protocol-Population aufgenommen.
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das komplette Ansprechen (CR, definiert als keine Episode von Erbrechen und keine Anwendung von Notfallmedikationen) in den 24 Stunden (akute Phase) nach Beginn der geplanten Chemotherapie. In der Gruppe mit intravenöser Palonosetron-Infusion erreichten 82,7 % der Patienten ein CR in der akuten Phase, gegenüber 86,3 % der Patienten in der Gruppe mit intravenösem Palonosetron-Bolus, was einem Unterschied von -3,4 % entspricht (99%-KI: -12,0 % bis 5,2 %). Die Nichtunterlegenheit der intravenösen Gabe von Palonosetron über 30 Minuten gegenüber der intravenösen Gabe von Palonosetron über 30 Sekunden galt als bewiesen, da die untere Grenze des zweiseitigen 99%-KI für den Unterschied im Anteil von Patienten mit CR grösser war (d.h. näher an Null) als die festgelegte Nichtunterlegenheitsgrenze von -15 %.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Akynzeo IV wurden bei Kindern nicht gezeigt. Es liegen keine Daten vor.

Pharmakokinetik

Absorption
Fosnetupitant
Nach intravenösen Einzeldosen von Akynzeo IV bei Patienten (235 mg Fosnetupitant und 0,25 mg Palonosetron, infundiert über 30 Minuten) oder Fosnetupitant bei gesunden Probanden (235 mg Fosnetupitant, infundiert über 30 Minuten) wurden am Ende der 30-minütigen Infusion maximale Konzentrationen von Fosnetupitant erreicht.
Systemische Fosnetupitant-Exposition nach einer intravenösen Einzeldosis von Fosnetupitant bei gesunden Probanden oder von Akynzeo IV bei Krebspatienten

1 Median (min−max); 2VK: Variationskoeffizient; AUCinf: AUC vom Zeitpunkt 0 bis unendlich
In studienübergreifenden Vergleichen fielen die mittlere Cmax und AUCinf von Fosnetupitant bei Patienten niedriger aus als bei gesunden Probanden. Auch die AUC0−120 und die Cmax von Netupitant lagen bei Patienten um 26 % bzw. 30 % niedriger als bei gesunden Probanden. Die Unterschiede in der systemischen Exposition gegenüber Netupitant sind klinisch nicht relevant.
Bei gesunden Probanden bestand eine dosisproportionale Zunahme der systemischen Exposition, wenn die Fosnetupitant-Dosis von 17,6 mg (7,5 % der empfohlenen Dosis von Akynzeo IV) auf 353 mg (150 % der empfohlenen Dosis von Akynzeo IV) erhöht wurde.
Nach Einmalgabe von Akynzeo IV als 30-minütige Infusion an gesunde Probanden und Krebspatienten erreichte Fosnetupitant die Cmax am Ende der Infusion mit einer scheinbaren terminalen Halbwertszeit von weniger als 1 Stunde. Innerhalb von 30 Minuten nach Abschluss der Infusion sank die Konzentration von Fosnetupitant auf weniger als 1 % der Cmax.
Relative Bioverfügbarkeit von Netupitant bei Anwendung von Akynzeo IV und Akynzeo Hartkapseln
Nach der intravenösen Verabreichung von Fosnetupitant wird Netupitant sofort und vollständig aus dem Prodrug freigesetzt. Die relative Bioverfügbarkeit von Netupitant nach intravenöser Verabreichung von Fosnetupitant wurde in einer doppelblinden, kontrollierten Phase-I-Parallelgruppenstudie mit ansteigenden Einzeldosen bei gesunden Probanden bewertet. Dabei wurde gezeigt, dass die systemische Netupitant-Exposition (AUC) nach Gabe von 235 mg Fosnetupitant-Base (260 mg Fosnetupitantchlorid-Hydrochlorid) derjenigen nach einer oralen Dosis von 300 mg Netupitant (Akynzeo p.o.) gemäss den Bioäquivalenzkriterien entspricht.
Pharmakokinetische Parameter von Netupitant nach intravenöser, 30-minütiger Infusion einer Einzeldosis von 260 mg Fosnetupitant und nach oraler Einnahme von 300 mg Netupitant bei gesunden Probanden

1 SD: Standardabweichung
Palonosetron, orale Gabe
Nach oraler Gabe wird Palonosetron gut resorbiert, mit einer absoluten Bioverfügbarkeit von 97%. Nach oraler Einmalgabe einer gepufferten Lösung waren bei gesunden Probanden die durchschnittliche maximale Palonosetronkonzentration (Cmax) und die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC0-∞) im Dosisbereich von 3,0 bis 80 μg/kg dosis-abhängig.
Bei 36 gesunden männlichen und weiblichen Probanden, die eine orale Einmaldosis von Palonosetron erhielten, betrug die maximale Palonosetronkonzentration im Plasma (Cmax) 0,81 ± 1,66 ng/mL (Mittelwert ± SD) und die Zeit bis zur maximalen Konzentration (Tmax) 5,1 ± 1,7 Stunden. Bei den weiblichen Probanden (n=18) war die durchschnittliche AUC 35 % grösser und die mittlere Cmax 26 % höher als bei männlichen Probanden (n=18).
Bei 12 Krebspatienten, die eine Stunde vor der Chemotherapie eine orale Einmaldosis von Palonosetron 500 Mikrogramm Weichkapseln erhielten, betrug die Cmax 0,93 ± 0,34 ng/mL und die Tmax 5,1 ± 5,9 Stunden. Die AUC war bei Krebspatienten im Vergleich zu gesunden Probanden 30 % grösser.
Eine fettreiche Mahlzeit hatte auf die Cmax und die AUC von oral verabreichtem Palonosetron keinen Einfluss.
Palonosetron, IV Gabe
Die Pharmakokinetik von Palonosetron ist gut beschrieben.
Nach intravenöser Verabreichung von Fosnetupitant und Palonosetron als fixe Kombination bei Krebspatienten wurde die Cmax von Palonosetron am Ende der 30-minütigen i.v. Infusion mit einem mittleren Wert von 823 ng/mL erreicht. Die mittlere systemische Clearance und das mittlere Distributionsvolumen beliefen sich auf 7,6 L/h bzw. 593,9 L. Die mittlere scheinbare terminale Halbwertszeit betrug 58,4 h. Das PK-Profil von Palonosetron bei Krebspatienten in dieser Studie ähnelte dem in einer früheren PK-Studie an gesunden Probanden beobachteten Profil, in der 0,25 mg Palonosetron als intravenöser Bolus verabreicht wurde, mit der offensichtlichen Ausnahme der Cmax, die nach 30minütiger Infusion im Vergleich zum intravenösen Bolus niedriger war.
Die folgende Tabelle zeigt die pharmakokinetischen Parameter von Palonosetron nach Verabreichung von 0,25 mg in Kombination mit Fosnetupitant als 30-minütige intravenöse Infusion und von 0,25 mg allein als 30-sekündiger intravenöser Bolus.

Distribution
Netupitant
Nach oraler Einmalgabe von 300 mg Netupitant war die Verteilungskinetik bei Krebspatienten charakterisiert durch ein Zwei-Kompartiment-Modell mit einer geschätzten medianen systemischen Clearance von 20,5 L/h und einem grossen Verteilungsvolumen im zentralen Kompartiment (486 L). Bei Konzentrationen von 10 bis 1'500 ng/mL beträgt beim Menschen die Plasmaproteinbindung von Netupitant und seinen zwei Hauptmetaboliten M1 und M3 über 99 %. Der dritte Hauptmetabolit M2 ist zu >97 % an Plasmaproteine gebunden.
Fosnetupitant
Das mittlere (± SD) Verteilungsvolumen von Fosnetupitant betrug bei gesunden Probanden 124 ± 76 L und bei Patienten 296 ± 535 L. Die Bindung von Fosnetupitant an menschliche Plasmaproteine betrug 92 % bei 1 Mikromolar und 95 % bei 10 Mikromolar. Die freie Fraktion lag im Bereich von 5 bis 8 %.
Palonosetron
Palonosetron ist weitläufig im Körper verteilt, mit einem Verteilungsvolumen von etwa 8,3 ± 2,5 L/kg. Etwa 62 % des Palonosetrons werden an Plasmaproteine gebunden.
Metabolismus
Netupitant
Bei oralen Netupitant Einmalgaben von 30 mg und höher wurden im menschlichen Plasma drei Metaboliten nachgewiesen (das Desmethyl-Derivat M1, das N-Oxid-Derivat M2 und das OH-Methyl-Derivat M3).
Über 96 h nach oraler Einmalgabe von 300 mg Netupitant konnten mittlere Plasma-Netupitant/Plasma-Radioaktivitäts-Quotienten zwischen 0,13 und 0,49 ermittelt werden.
Die Quotienten waren zeitabhängig, wobei die Werte ab 24 h nach der Einnahme graduell abnahmen, was auf eine rasche Metabolisierung von Netupitant hinweist.
Die mittlere Cmax von M1, M2 und M3 betrug etwa 11 %, 47 % bzw. 16 % der Cmax der Muttersubstanz; M2 wies im Vergleich zur Muttersubstanz die kleinste AUC auf (14 %), während die AUC von M1 und M3 etwa 29 % bzw. 33 % der AUC der Muttersubstanz betrug. Die Metaboliten M1, M2 und M3 erwiesen sich in einem pharmakodynamischen Tiermodell alle als pharmakologisch aktiv, wobei M3 der wirkstärkste und M2 der Metabolit mit der geringsten Aktivität war.
Fosnetupitant
Fosnetupitant wird in vivo durch Hydrolyse rasch zu Netupitant umgewandelt. Bei Patienten, die Akynzeo IV intravenös erhielten, betrug die Exposition gegenüber Netupitant das 17-fache der Exposition gegenüber Fosnetupitant, wie anhand ihres AUC-Quotienten festgestellt wurde. Aus dem freigesetzten Netupitant bildeten sich rasch die Netupitant-Metaboliten M1, M2 und M3. Bei Patienten betrug die Exposition gegenüber M1, M2 und M3 32 %, 21 % bzw. 28 % der Exposition gegenüber Netupitant, wie anhand ihrer AUC-Quotienten festgestellt wurde. Die mediane tmax für M1, M2 und M3 betrug 12, 2 bzw. 12 Stunden.
Palonosetron
Palonosetron wird über verschiedene Wege ausgeschieden, wobei etwa 50 % zu zwei primären Metaboliten metabolisiert werden: N-Oxid-Palonosetron und 6-S-Hydroxypalonosetron. Diese Metaboliten besitzen jeweils weniger als 1 % der 5-HT3-Rezeptor-antagonisierenden Aktivität von Palonosetron. In-vitro-Untersuchungen zur Metabolisierung lassen darauf schliessen, dass CYP2D6 und in geringerem Umfang auch CYP3A4 und CYP1A2 an der Metabolisierung von Palonosetron beteiligt sind. Die pharmakokinetischen Parameter unterscheiden sich zwischen langsamen und schnellen Metabolisierern von CYP2D6-Substraten nicht signifikant.
Elimination
Netupitant
Nach oraler Einmalgabe von Akynzeo erfolgt bei Krebspatienten die Elimination von Netupitant aus dem Körper multiexponentiell, mit einer scheinbaren mittleren Eliminationshalbwertszeit von 88 Stunden.
Die renale Clearance ist kein bedeutsamer Eliminationsweg für Netupitant bzw. seine Metaboliten. Der mittlere Anteil einer oralen Netupitant-Dosis, der unverändert mit dem Urin ausgeschieden wird, beträgt weniger als 1 %; insgesamt wurden 3,95 % der radioaktiven Dosis im Urin und 70,7 % in den Fäzes wiedergefunden.
Etwa die Hälfte der als [14C]-Netupitant oral applizierten Radioaktivität wurde innerhalb von 120 h nach der Applikation im Urin und in den Fäzes wiedergefunden. Die Hochrechnung ergab, dass die Elimination über beide Ausscheidungswege nach 29-30 Tagen abgeschlossen ist.
Fosnetupitant
Nach intravenöser Applikation von Akynzeo nahmen die Fosnetupitant-Plasmakonzentrationen nach einem biexponentiellen Profil ab. Dreissig Minuten nach Infusionsende betrug die mittlere Plasmakonzentration von Fosnetupitant weniger als 1 % der Cmax.
Nach intravenöser Verabreichung von Akynzeo 235 mg/0,25 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung nahmen die Fosnetupitant-Plasmakonzentrationen nach einem biexponentiellen Profil ab, das sowohl bei gesunden Probanden als auch bei Krebspatienten durch eine Verteilungshalbwertszeit von wenigen Minuten und eine mittlere Eliminationshalbwertszeit < 1 h gekennzeichnet war.
Palonosetron, orale Gabe
Nach oraler Einmalgabe von 0,75 mg [14C]-Palonosetron an sechs gesunde Probanden wurden 85-93 % der gesamten Radioaktivität mit dem Urin und 5-8 % mit den Fäzes ausgeschieden. Die Menge an unverändertem Palonosetron, die mit dem Urin ausgeschieden wurde, betrug etwa 40 % der gegebenen Dosis. Bei gesunden Probanden, denen Palonosetron-Kapseln zu 500 Mikrogramm gegeben wurden, betrug die terminale Eliminationshalbwertszeit (t½) von Palonosetron 37 ± 12 Stunden (Mittelwert ± SD), und bei Krebspatienten lag die t½ bei 48 ± 19 Stunden.
Palonosetron, IV Gabe
Nach intravenöser Einmalgabe von etwa 0,75 mg Palonosetron betrug die Gesamtkörperclearance von Palonosetron bei gesunden Probanden 160 ± 35 mL/h/kg (Mittelwert ± SD) und die renale Clearance 66,5 ± 18,2 mL/h/kg.
Nach intravenöser Einmalgabe von 10 µg/kg Palonosetron (ca. die 3-fache empfohlene Dosierung für Akynzeo IV) betrug bei gesunden Probanden die Gesamtkörperclearance (CL) ± SD von Palonosetron 12,1 ± 3,7 L/h, und die renale Clearance (CLR) 5,1 ± 2,1 L/h. Nach einer intravenösen Infusion von Akynzeo, betrug der Mittelwert ± SD der Gesamtkörperclearance und der terminalen Eliminationshalbwertszeit der Patienten (t½) 7,6 ± 2,6 L/h bzw. 58 ± 27 h.
Die Infusionszeit beträgt 30 Minuten. Nach intravenöser Verabreichung von Akynzeo bei Krebspatienten lag die mittlere Halbwertszeit von Palonosetron bei 58 h (SD 27,2 h).
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Netupitant
Nach oraler Einnahme von Netupitant waren die maximalen Konzentrationen und die Gesamtexposition von Netupitant bei Patienten mit leichter (n=8), mässiger (n=8) und starker (n=2) Leberinsuffizienz im Vergleich zu gesunden Probanden erhöht; allerdings bestand sowohl bei den Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion als auch bei den gesunden Probanden eine ausgeprägte individuelle Variabilität.
Die Exposition gegenüber Netupitant (Cmax, AUC0-t und AUC0-∞) war im Vergleich zu den gesunden Probanden bei den Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion 11 %, 28 % bzw. 19 % höher und bei den Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion 70 %, 88 % bzw. 143 % höher.
Die erhöhten pharmakokinetischen Werte bei Patienten mit starker Leberinsuffizienz waren mit denen von Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz vergleichbar.
Somit ist bei Patienten mit leicht bis mässig eingeschränkter Leberfunktion keine Dosisanpassung erforderlich.
Begrenzte Daten liegen bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Score ≥10) vor.
Palonosetron
Bei Patienten mit leichter bis mässiger Einschränkung der Leberfunktion war die mittlere AUCinf um 33 % bzw. 62 % grösser als bei gesunden Probanden, und die mittlere Cmax von Palonosetron war ca. um 14 % höher bzw. unverändert als bei gesunden Probanden.
Nierenfunktionsstörung
Netupitant
Eine populationspharmakokinetische Studie ergab, dass in Krebspatienten eine leichte bis mässige Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 30 bis 60 mL/min) keinen relevanten Einfluss auf die pharmakokinetischen Parameter von Netupitant hat.
Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 30 mL/min) wurde Netupitant nicht untersucht.
Palonosetron
Eine leichte bis mässige Einschränkung der Nierenfunktion hat keinen nennenswerten Einfluss auf die pharmakokinetischen Parameter von Palonosetron.
In einer Studie bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion erhöhte sich die systemische Gesamtexposition von intravenös verabreichtem Palonosetron um etwa 28 % verglichen mit gesunden Probanden.
Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 15 mL/min, ohne Dialysebedarf) wurde die Pharmakokinetik von Palonosetron und Netupitant nicht untersucht.
Geriatrische Patienten
Bei Krebspatienten, die Akynzeo Kapseln erhielten, zeigte eine populationspharmakokinetische Analyse, dass das Alter (im Bereich von 29 bis 75 Jahren) keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Netupitant oder Palonosetron hatte. Bei gesunden älteren Probanden (über 65 Jahre) lagen die mittlere AUCinf und Cmax von Netupitant um 25 % bzw. 36 % und von Palonosetron um 37 % bzw. 10 % höher als bei gesunden jüngeren Erwachsenen (22 bis 45 Jahre). Der Anstieg der systemischen Netupitant-Exposition bei älteren Menschen wird als klinisch nicht bedeutsam angesehen.
Männliche und weiblichen Patienten
In einer gepoolten Analyse der Daten nach Anwendung von Akynzeo Kapseln lag die Cmax von Netupitant bei Frauen um 35 % höher als bei Männern, wohingegen die AUCinf bei Frauen und Männern vergleichbar war. Bei weiblichen Probanden war die mittlere AUCinf von Palonosetron um 35 % grösser und die mittlere Cmax um 26 % höher als bei männlichen Probanden. Das Geschlecht hatte nach einer intravenösen Einzeldosis von Akynzeo bei Patienten keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Fosnetupitant, Netupitant, Netupitant-Metaboliten und Palonosetron. Bei gesunden Probanden wurde nach einer intravenösen Einzeldosis von Fosnetupitant allein kein Einfluss des Geschlechts auf die Pharmakokinetik von Fosnetupitant, Netupitant und seinen Metaboliten beobachtet. Der Mittelwert ± SD der AUCinf und der Cmax von Netupitant bei Patienten betrug 15'672 ± 5'496 ng·h/mL bzw. 567 ± 174 ng/mL bei Männern und 15'518 ± 4'814 ng·h/mL bzw. 609 ± 161 ng/mL bei Frauen.

Präklinische Daten

Palonosetron
Präklinische Studien zeigten Nebeneffekte nur nach Dosierungen, die weit über der maximalen humantherapeutischen Exposition lagen. Die Relevanz für den Menschen wird als gering bewertet.
Präklinische Studien ergaben, dass Palonosetron nur in sehr hohen Konzentrationen die an der ventrikulären De- und Repolarisation beteiligten Ionenkanäle blockieren und die Aktionspotentialdauer verlängern kann.
Tierexperimente lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf Fertilität, Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung schliessen. Daten zum möglichen Durchtritt durch die Plazentaschranke liegen aus tierexperimentellen Studien nur begrenzt vor (siehe Abschnitt «Schwangerschaft/Stillzeit»).
Palonosetron ist nicht mutagen. Hohe Dosen von Palonosetron (jede Dosis stellte mindestens das 15-fache der menschlichen therapeutischen Exposition dar), die täglich über zwei Jahre gegeben wurden, führten vermehrt zu Lebertumoren, endokrinen Neoplasien (in Schilddrüse, Hypophyse, Pankreas, Nebennierenmark) und Hauttumoren bei Ratten, jedoch nicht bei Mäusen. Die zugrunde liegenden Mechanismen sind nicht vollständig bekannt, aber aufgrund der verwendeten hohen Dosierungen und da das Arzneimittel beim Menschen zur einmaligen Anwendung vorgesehen ist, werden diese Ergebnisse als für den Menschen nicht relevant bewertet.
Netupitant und dessen Kombination mit Palonosetron
Präklinische Effekte basierend auf Untersuchungen zur Sicherheitspharmakologie und Toxizität bei einmaliger und wiederholter Gabe wurden nur nach Expositionen beobachtet, die über der maximalen humantherapeutischen Exposition lagen. Die Relevanz für den Menschen wird als gering bewertet.
Nach wiederholter Gabe von Netupitant wurde bei Ratten und Hunden eine Phospholipidose (schaumige Makrophagen) beobachtet. Nach der Erholungsphase waren die Effekte reversibel oder teilweise reversibel. Die Bedeutung dieser Befunde für den Menschen ist nicht bekannt.
Aus präklinischen Studien ergaben sich Hinweise darauf, dass Netupitant und seine Metaboliten sowie die Kombination mit Palonosetron nur in sehr hohen Konzentrationen die an der ventrikulären De- und Repolarisation beteiligten Ionenkanäle blockieren und die Aktionspotentialdauer verlängern können.
Tierexperimentelle Reproduktionsstudien lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf Fertilität, Geburt und/oder postnatale Entwicklung schliessen.
Nach täglicher Gabe von Netupitant in einer Dosierung von 10 mg/kg/Tag und höher während der Organogenesephase wurden bei Kaninchen vermehrt fetale Stellungsanomalien der Gliedmassen und Pfoten, fusionierte Sternebrae und Agenesie des akzessorischen Lungenlappens beobachtet. In einer Dosisfindungs-Pilotstudie an Kaninchen wurden bei vier Feten aus einem Wurf in der Gruppe, die 30 mg/kg/Tag erhielt, Gaumenspalten, Mikrophthalmie und Aphakie beobachtet. Die Relevanz dieser Befunde für den Menschen ist nicht bekannt.
Zum Durchtritt durch die Plazentaschranke und zur Laktation liegen aus tierexperimentellen Studien mit Netupitant keine Daten vor.
Netupitant ist nicht mutagen.
Fosnetupitant
Die tägliche intravenöse Gabe von Fosnetupitant an Ratten (mit dem 3-fachen der humanen AUC von Netupitant bei der in jedem Chemotherapiezyklus zu applizierenden empfohlenen Einzeldosis) während des Zeitraums der Organogenese führte zu einer verzögerten Pubisossifikation. Unter der täglichen Gabe von bis zu 13 mg/kg Fosnetupitant an Ratten (dem 2-fachen der humanen AUC von Netupitant bei der in jedem Chemotherapiezyklus zu applizierenden empfohlenen Einzeldosis) wurden keine Wirkungen auf die embryofetale Entwicklung beobachtet. Aufgrund der begrenzten systemischen Exposition gegenüber Fosnetupitant bei trächtigen Ratten ist es nicht möglich, einen auf der AUC basierenden Vergleich zwischen der Exposition gegenüber Fosnetupitant bei Ratten und beim Menschen zu ziehen. Bei täglicher intravenöser Gabe von Fosnetupitant in einer Dosis von 6 mg/kg/Tag und höher (dem 9-fachen der humanen AUC von Fosnetupitant und dem 0,4-fachen der humanen AUC von Netupitant bei der in jedem Chemotherapiezyklus zu applizierenden empfohlenen Einzeldosis) an Kaninchen während des Zeitraums der Organogenese wurde eine Zunahme der Resorptionen beobachtet. Unter 3 mg/kg/Tag (dem 5,4-fachen der humanen AUC von Fosnetupitant und dem 0,4-fachen der humanen AUC von Netupitant bei der in jedem Chemotherapiezyklus zu applizierenden empfohlenen Einzeldosis) wurden bei Kaninchen keine Auswirkungen beobachtet. Die tägliche intravenöse Gabe von 39 mg/kg Fosnetupitant an Ratten (das 3-fache der AUC von Netupitant bei der in jedem Chemotherapiezyklus zu applizierenden empfohlenen Einzeldosis) während der Organogenese bis zur und während der Laktation führte zu niedrigeren Körpergewichten bei den Nachkommen bei der Geburt bis zur Reife und zu einer verzögerten körperlichen Entwicklung (Loslösung der Ohrmuschel, Öffnen der Augen und Präputialseparation). Diese Auswirkungen standen in einem Zusammenhang mit maternaler Toxizität (reduzierte Gewichtszunahme und geringere Futteraufnahme). Bei den Nachkommen oder Muttertieren traten unter 13 mg/kg/Tag (dem 2-fachen der humanen AUC von Netupitant bei der in jedem Chemotherapiezyklus zu applizierenden empfohlenen Einzeldosis) keine Auswirkungen auf.
Kombination Fosnetupitant–Palonosetron
Intravenöse und intraarterielle Gabe an Kaninchen: Als klinische Anzeichen wurden ein sehr leichtes bis leichtes Erythem beobachtet. Bei der mikroskopischen Untersuchung wurden keine Veränderungen festgestellt.
Paravenöse Gabe (eine in der Klinik nicht beabsichtigte Anwendungsart/Fehlanwendung) an Kaninchen: Als klinische Anzeichen wurden ein sehr leichtes bis leichtes Erythem und ein sehr leichtes Ödem beobachtet. Bei der mikroskopischen Untersuchung wurde über chronische Entzündung (leicht bis mässig), epidermale Hyperplasie (von geringfügig bis leicht) der Dermis berichtet.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Akynzeo IV ist nicht mit Lösungen kompatibel, die divalente Kationen (z.B. Ca2+, Mg2+) enthalten, wie z.B. Hartmann-Lösung und Ringer-Lactat-Lösung.
Akynzeo IV darf nicht gleichzeitig mit anderen intravenösen Substanzen, Zusatzstoffen oder Arzneimitteln infundiert oder damit gemischt werden, wenn die Kompatibilität nicht eindeutig nachgewiesen ist. Wenn für aufeinanderfolgende Infusionen mit mehreren verschiedenen Arzneimitteln die gleiche Infusionsleitung verwendet wird, ist die Leitung vor und nach der Infusion von Akynzeo IV mit 0,9 %iger (9 mg/mL) Kochsalzlösung zur Injektion zu spülen.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Die verdünnte Lösung nicht über 25°C lagern. Nicht einfrieren.
Die verdünnte Infusionslösung ist nicht konserviert. Chemische und physikalische in-use-Stabilität wurde für 24 Stunden bei 25°C gezeigt. Aus mikrobiologischen Gründen sollte die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Verdünnung verwendet werden. Falls dies nicht möglich ist, liegen Aufbrauchsfristen und Lagerbedingungen in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise nicht länger als 24 Stunden bei 2 - 8°C betragen, ausser wenn die Verdünnung unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgte.
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 25°C lagern. Nicht einfrieren. Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Hinweise für die Handhabung
Akynzeo IV muss vor der Anwendung entweder mit 5 % Glucoselösung oder 0,9 % NaCl-Lösung verdünnt werden.
Akynzeo IV darf nicht mit Lösungen verdünnt oder gemischt werden, deren physikalische und chemische Kompatibilität nicht bestätigt worden ist (siehe Abschnitt «Inkompatibilitäten»).
Zubereitung von Akynzeo IV

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den örtlichen Anforderungen zu entsorgen.

Zulassungsnummer

68290 (Swissmedic)

Packungen

Packung mit 1 Durchstechflasche. (B)

Zulassungsinhaberin

Medius AG, 4132 Muttenz

Stand der Information

August 2022