Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01F
Wirkungsmechanismus
Mosunetuzumab ist ein bispezifischer Anti-CD20/CD3-Antikörper, der gezielt gegen CD20-exprimierende B-Zellen wirkt. Seine agonistische Wirkung ist konditional: Die gezielte Zerstörung von B-Zellen erfolgt nur bei gleichzeitiger Bindung an CD20 auf B-Zellen und an CD3 auf T-Zellen. Die Bindung beider Arme von Mosunetuzumab führt zur Bildung einer immunologischen Synapse zwischen einer B-Zielzelle und einer zytotoxischen T-Zelle, die zur T-Zell-Aktivierung führt. Die anschliessende direkte Freisetzung von Perforin und Granzymen aufgrund der T-Zell-Aktivierung über die immunologische Synapse induziert die Lyse der B-Zelle und führt dadurch zum Zelltod.
Lunsumio verursachte eine B-Zell-Depletion (definiert als Anzahl der CD19-positiven B-Zellen < 0,07 x 109/l) und eine Hypogammaglobulinämie (definiert als IgG < 500 mg/dl).
Klinische Wirksamkeit
Rezidiviertes oder refraktäres B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom
Zur Untersuchung von Lunsumio bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom, für die keine verfügbare Therapie zur Verbesserung der Lebenserwartung zu erwarten war, wurde eine offene multizentrische Multi-Kohorten-Studie (GO29781) durchgeführt. In der Kohorte mit follikulärem Lymphom (FL) (n = 90) mussten Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem FL (Grad 1-3A) mindestens zwei vorgängige systemische Therapien erhalten haben, einschliesslich eines monoklonalen Anti-CD20-Antikörpers und eines Alkylans. Patienten mit FL Grad 3b und Patienten mit transformiertem FL beim Screening waren von der FL-Kohorte ausgeschlossen. Solche mit transformiertem FL in der Vorgeschichte, aber FL Grad 1-3A beim Screening wurden in die FL-Kohorte aufgenommen.
Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit einem Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance-Status ≥2, signifikanter kardiovaskulärer Erkrankung (z.B. Herzerkrankung der New York Heart Association Klasse III oder IV, Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate, instabile Arrhythmie oder instabile Angina pectoris), signifikanter aktiver Lungenerkrankung, beeinträchtigter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance [CrCl] < 60 ml/min mit erhöhtem Serum-Kreatininspiegel), aktiver Autoimmunerkrankung, die eine immunsuppressive Therapie erfordert, aktiver Infektion (z.B. chronische aktive EBV-Infektion, akute oder chronische Hepatitis C, Hepatitis B, HIV-Infektion), progressiver multifokaler Leukenzephalopathie, aktuellem ZNS-Lymphom oder aktueller ZNS-Erkrankung oder ZNS-Lymphom bzw. ZNS-Erkrankung in der Vorgeschichte, Makrophagenaktivierungssyndrom/hämophagozytischer Lymphohistiozytose in der Vorgeschichte, vorgängiger allogener Stammzelltransplantation oder vorgängiger Organtransplantation.
Die Patienten erhielten Lunsumio intravenös wie folgt in einem 21-tägigen Zyklus:
·Zyklus 1 Tag 1: 1 mg
·Zyklus 1 Tag 8: 2 mg
·Zyklus 1 Tag 15: 60 mg
·Zyklus 2 Tag 1: 60 mg
·Zyklus 3 und darauffolgende Zyklen Tag 1: 30 mg
Die mediane Anzahl der Zyklen war 8, 59 % der Patienten erhielten 8 Zyklen und 18 % erhielten mehr als 8 bzw. bis zu 17 Zyklen.
Das mediane Alter war 60 Jahre (Bereich: 29 bis 90 Jahre), wobei 31 % > 65 Jahre und 7,8 % ≥75 Jahre alt waren. Einundsechzig Prozent waren männlich, 82 % waren weiss, 9 % waren asiatisch, 4 % waren schwarz, 100 % hatten einen ECOG Performance-Status von 0 oder 1 und 34 % der Patienten hatten eine «Bulky Disease» (mindestens eine Läsion > 6 cm). Die mediane Zahl vorgängiger Therapien betrug 3 (Bereich: 2-10), wobei 38 % 2 vorgängige Therapien, 31 % 3 vorgängige Therapien und 31 % mehr als 3 vorgängige Therapien erhalten hatten.
Alle Patienten hatten vorgängige Anti-CD20- und Alkylans-Therapien erhalten, 21 % hatten eine autologe Stammzelltransplantation erhalten, 19 % PI3K-Inhibitoren, 9 % eine Therapie mit Rituximab plus Lenalidomid und 3 % eine CAR-T-Therapie. 79 % der Patienten waren refraktär gegenüber einer vorgängigen Therapie mit einem monoklonalen Anti-CD20-Antikörper und 53 % waren sowohl gegenüber einer Therapie mit einem monoklonalen Anti-CD20-Antikörper als auch gegenüber einer Therapie mit einem Alkylans refraktär. 69 % der Patienten waren gegenüber der letzten Vortherapie refraktär und bei 52 % kam es innerhalb von 24 Monaten nach der ersten systemischen Therapie zu einem Fortschreiten der Erkrankung.
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die vollständige Remission (CR) per Beurteilung durch eine unabhängige Prüfeinrichtung (IRF) nach den Standardkriterien für NHL (Cheson 2007). Die Ergebnisse zur Wirksamkeit sind in Tabelle 6 in der Übersicht dargestellt.
Tabelle 6: Übersicht über die Ergebnisse zur Wirksamkeit bei Patienten mit rezidiviertem/refraktärem FL

KI = Konfidenzintervall; n.e. = nicht erreicht.
Klinischer Cutoff: 27. August 2021.
Die Prüfung der Hypothese wurde am primären Endpunkt der per IRF beurteilten CR-Rate durchgeführt.
1 DOR ist definiert als die Zeit vom erstmaligen Auftreten einer dokumentierten partiellen Remission (PR) oder vollständigen Remission (CR) bis zum Auftreten eines Ereignisses (dokumentierte Krankheitsprogression oder Tod jedweder Ursache, je nachdem, was zuerst eintritt), bei Patienten mit Erreichen eines PR oder CR.
2 Kaplan-Meier-Schätzung.
Die mediane Dauer der Nachbeobachtung im Hinblick auf die DOR war 14,9 Monate und bei 40,3 % der Responder trat ein DOR-Ereignis ein. Das mediane progressionsfreie Überleben betrug 17,9 Monate (95 %-KI: 10,1 nicht erreicht). Die Daten zum Gesamtüberleben waren zum Zeitpunkt der Analyse noch nicht reif, bei 8,9 % der Patienten trat ein Ereignis im Zusammenhang mit dem Gesamtüberleben auf.
Weitere Informationen
Immunogenität
Die Immunogenität von Mosunetuzumab wurde unter Verwendung eines Enzyme-Linked-Immunadsorptionstests (ELISA) beurteilt. Keiner der 418 im Hinblick auf Anti-Arzneimittel-Antikörper (ADA) auswertbaren Patienten, die in der Studie GO29781 eine intravenöse Behandlung mit Lunsumio als Einzelwirkstoff erhielten, wurde positiv auf Anti-Mosunetuzumab-Antikörper getestet. Auf der Grundlage der verfügbaren Daten konnte die klinische Relevanz von Anti-Mosunetuzumab-Antikörpern nicht untersucht werden.