Pharmakokinetik

Die pharmakokinetische (PK) Mosunetuzumab-Exposition stieg im untersuchten Dosisbereich von 0,05 bis 60 mg ungefähr dosisproportional an. Die Populationspharmakokinetik nach intravenöser Gabe von Lunsumio wurde durch ein 2-Kompartiment-PK-Modell mit zeitabhängiger Clearance beschrieben. Die Clearance verringerte sich von einem Ausgangswert (CLBaseline) zu Beginn der Behandlung mit einer Übergangshalbwertszeit von 16,3 Tagen bis zu einem Steady-State-Plateau (CLss). Es lag eine moderate bis hohe pharmakokinetische Variabilität von Mosunetuzumab vor, die durch eine interindividuelle Variabilität (IIV) im Bereich von 18 % bis 86 % VK (Variationskoeffizient) für verschiedene pharmakokinetische Parameter gekennzeichnet war: Die Schätzung der IIV erfolgte für CLBaseline (63 % VK), das zentrale Distributionsvolumen (31 % VK), das periphere Distributionsvolumen (25 % VK), CLss (18 % VK) und die Übergangshalbwertszeit (86 % VK).
Nach den ersten beiden Lunsumio-Zyklen (d.h. nach 42 Tagen) erreicht die Serumkonzentration am Ende der Dosis von Zyklus 2 Tag 1 der intravenösen Lunsumio-Infusion, eine durchschnittliche maximale Konzentration von 17,9 µg/ml und einen %VK von 49,6 %. Die durchschnittliche Gesamt-AUC der Mosunetuzumab-Exposition über zwei Zyklen (42 Tage) betrug 126 Tage•µg/ml mit einem %VK von 44,4 %.
Absorption
Lunsumio wird intravenös verabreicht.
Distribution
Der populationsbasierte Schätzwert des zentralen Distributionsvolumens von Mosunetuzumab betrug nach intravenöser Infusion von Lunsumio 5,49 l. Da es sich bei Mosunetuzumab um einen Antikörper handelt, wurden keine Proteinbindungsstudien durchgeführt.
Metabolismus
Der Metabolismus von Mosunetuzumab wurde nicht direkt untersucht. Wie andere Proteintherapeutika wird Mosunetuzumab vermutlich katabolisch zu kleinen Peptiden und Aminosäuren abgebaut.
Elimination
Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse betrugen die geschätzte mittlere CLss und die Baseline-Clearance (CLbase) 0,584 l/Tag bzw. 1,08 l/Tag. Die geschätzte terminale Halbwertszeit im Steady-State betrug 16,1 Tage. Die Ergebnisse aus der Studie GO29781 zeigen, dass die Mosunetuzumab-Serumkonzentration am Ende der intravenösen Infusion die Cmax erreicht und danach biexponentiell abfällt.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Es sind keine speziellen Studien zur Beurteilung der Auswirkungen einer Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Mosunetuzumab durchgeführt worden. IgG wird hauptsächlich durch intrazellulären Abbau eliminiert, daher ist nicht davon auszugehen, dass eine Leberfunktionsstörung die Clearance von Mosunetuzumab beeinflusst.
Die populationspharmakokinetische Analyse von Mosunetuzumab ergab, dass eine Leberfunktionsstörung keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Mosunetuzumab hat. Die Pharmakokinetik von Mosunetuzumab bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin > ULN bis 1,5 x ULN oder AST > ULN, n = 53) war ähnlich wie bei Patienten mit normaler Leberfunktion (n = 384). Die Anzahl der Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin > 1,5–3 x ULN, AST beliebig, n = 2) ist begrenzt, und es wurden keine Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung untersucht.
Nierenfunktionsstörungen
Es sind keine speziellen Studien zur Beurteilung der Auswirkungen einer Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Mosunetuzumab durchgeführt worden. Die Elimination von intaktem Mosunetuzumab, einem monoklonalen IgG-Antikörper, über die Nieren ist voraussichtlich gering und von untergeordneter Bedeutung.
Die populationspharmakokinetische Analyse von Mosunetuzumab ergab, dass die Kreatinin-Clearance (CrCl) keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Mosunetuzumab hat. Bei Patienten mit leichter (CrCl 60 bis 89 ml/min, n = 178) oder mittelschwerer (CrCl 30 bis 59 ml/min, n = 53) Nierenfunktionsstörung war die Pharmakokinetik von Mosunetuzumab ähnlich wie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (CrCl ≥90 ml/min, n = 200). Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl 15 bis 29 ml/min) liegen nur begrenzte Daten zur Pharmakokinetik vor (n = 1), daher können keine Dosisempfehlungen erteilt werden. Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz und/oder bei Dialysepatienten wurde Lunsumio nicht untersucht.
Ältere Patienten
Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse bei Patienten im Alter von 19–96 Jahren (n = 439) hatte das Alter keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Mosunetuzumab. Bei Patienten dieser Altersgruppe wurde kein klinisch bedeutsamer Unterschied in der Pharmakokinetik von Mosunetuzumab festgestellt.
Kinder und Jugendliche
Es wurden keine Studien zur Untersuchung der Pharmakokinetik von Mosunetuzumab bei Kindern und Jugendlichen (< 18 Jahren) durchgeführt.
Körpergewicht
Wie bei anderen therapeutischen Proteinen war das Körpergewicht positiv mit der geschätzten Clearance und dem Distributionsvolumen von Mosunetuzumab assoziiert. Basierend auf der Expositions-Wirkungs-Analyse und den klinischen Expositionsspannen ist jedoch unter Berücksichtigung der Expositionswerte bei Patienten mit «niedrigem» (< 50 kg) oder «hohem» (≥112 kg) Gewicht keine Dosisanpassung aufgrund des Körpergewichts des Patienten erforderlich.
Geschlecht
Basierend auf der populationspharmakokinetischen Analyse ist die Steady-State-Clearance von Mosunetuzumab bei Frauen geringfügig niedriger (~ 13 %) als bei Männern. Basierend auf der Expositions-Wirkungs-Analyse ist keine Dosisanpassung aufgrund des Geschlechts erforderlich.
Ethnische Zugehörigkeit
Die ethnische Zugehörigkeit (asiatisch vs. andere Ethnien) erwies sich nicht als Covariate mit Einfluss auf die Pharmakokinetik von Mosunetuzumab.