Pharmakokinetik

Absorption
Nach topischer Behandlung mit Klisyri auf einer 25 cm2 grossen zusammenhängenden Fläche des Gesichts oder der kahlen Kopfhaut, einmal täglich an 5 aufeinanderfolgenden Tagen, wurde die Steady-State-Konzentration von Tirbanibulin nach 72 Stunden erreicht. Am 5. Tag war die systemische Exposition gegenüber Tirbanibulin gering mit einer mittleren maximalen Plasmakonzentration (Cmax) von 0,34 ± 0,30 ng/mL und 0,18 ± 0,10 ng/mL und einer mittleren Fläche unter der Plasmaspiegelkurve von Null bis 24 Stunden (AUC0-24) von 5,0 ± 3,9 h*ng/mL bzw. 3,2 ± 1,9 h*ng/mL bei Probanden, die die topische Behandlung im Gesicht respektive auf der Kopfhaut erhielten.
Distribution
Die Proteinbindung von Tirbanibulin an menschliche Plasmaproteine liegt bei rund 88%.
Metabolismus
In vitro wird Tirbanibulin hauptsächlich über CYP3A4 und in geringerem Masse über CYP2C8 verstoffwechselt. Die Hauptstoffwechselwege sind N-Debenzylierungs- und Hydrolysereaktionen. Die relevantesten Metaboliten fanden sich bei Patienten mit aktinischen Keratosen in einer pharmakokinetischen Maximaldosisstudie; sie wiesen eine minimale systemische Exposition auf.
Elimination
Die Elimination von Tirbanibulin beim Menschen ist nicht vollständig charakterisiert.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leber- und Nierenfunktionsstörungen
An Patienten mit Leber- und Nierenfunktionsstörung wurden keine Studien mit Klisyri durchgeführt. Aufgrund der geringen systemischen Exposition nach topischer Anwendung von Klisyri einmal täglich über 5 Tage ist die Wahrscheinlichkeit gering, dass Veränderungen der Leber- oder Nierenfunktion einen Effekt auf die Elimination von Tirbanibulin haben. Dosisanpassungen werden daher nicht für notwendig erachtet (siehe «Dosierung/Anwendung»).
In vitro-Interaktionen
CYP-Enzyme: Tirbanibulin und der Metabolit KX2-5036 hemmten direkt oder zeitabhängig CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 oder 3A4 mit einem IC50-Wert von >17 µM. Tirbanibulin in einer Konzentration bis zu 1 µM (431,5 ng/mL) und der Metabolit KX2-5036 in einer Konzentration bis zu 3 µM (1024 ng/mL) induzierten CYP 1A2, 2B6 oder 3A4 nicht. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass Klisyri keinen klinisch bedeutsamen Effekt auf die Pharmakokinetik von Arzneimitteln hat, die durch CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 oder 3A4 metabolisiert werden.
Arzneimitteltransporter: Weder Tirbanibulin noch der Metabolit KX2-5036 waren ein Substrat von MDR1, BCRP, BSEP, MRP2, MATE1, MATE2-K, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 oder OCT2. Tirbanibulin und der Metabolit KX2-5036 hemmten MATE1, MATE2-K, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 und/oder OCT2 mit einem IC50-Wert von >1 µM. Die Ergebnisse legen nahe, dass Klisyri keinen klinisch bedeutenden Einfluss auf die Pharmakokinetik von Arzneimitteln hat, die durch MATE1, MATE2-K, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 und OCT2 vermittelt werden.